Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von SL-701, einem Gliom-assoziierten Antigen-Impfstoff zur Behandlung von rezidivierendem Glioblastoma multiforme

Einschlusskriterien:

• 18 Jahre oder älter.
• Histologisch bestätigtes GBM oder Grad-IV-Varianten der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (Gliosarkom, Glioblastom mit oligodendroglialen Merkmalen oder Riesenzell-Glioblastom).
• Eindeutige Hinweise auf ein erstes Wiederauftreten oder Fortschreiten des Tumors im Rahmen des anfänglichen Behandlungsschemas (vor der Aufnahme in diese Studie), bestehend aus einem chirurgischen Eingriff (Biopsie und/oder Resektion), Bestrahlung und Temozolomid-Chemotherapie, wie durch MRT- oder CT-Scan des Gehirn mit oder ohne Kontrast innerhalb von 14 Tagen vor Beginn von SL-701. Wenn Sie Kortikosteroide erhalten, muss die Dosis mindestens 5 Tage vor dem Scan stabil sein oder abnehmen. Patienten, die sich aufgrund nicht kompatibler Geräte keiner MRT unterziehen können, können aufgenommen werden, sofern CT-Scans erstellt werden und von ausreichender Qualität sind. Bei jedem Patienten sollte während der gesamten Studie dieselbe Bildgebungstechnik durchgeführt werden, um das Ansprechen des Tumors oder die PD zu beurteilen.

• Für Patienten, die sich vor Studieneinschluss einer Resektion eines rezidivierenden oder fortschreitenden Tumors unterzogen haben, müssen die folgenden Bedingungen zutreffen:

  • Erholung von den Folgen einer Operation.

  • Eine Resterkrankung nach Resektion eines rezidivierenden Tumors ist für die Aufnahme in die Studie nicht vorgeschrieben. Um das Ausmaß der Resterkrankung postoperativ am besten beurteilen zu können, sollte ein MRT durchgeführt werden:

    • Spätestens 96 Stunden (h) in der unmittelbaren postoperativen Phase; oder
    • Mindestens 4 Wochen nach der Kraniotomie (7 Tage für die stereotaktische Biopsie), innerhalb von 14 Tagen vor Beginn von SL-701 und bei einer Kortikosteroiddosis, die seit mindestens 5 Tagen stabil oder abnehmend ist.
• Patienten, die keine Resektion einer wiederkehrenden oder fortschreitenden Erkrankung hatten, müssen eine messbare Erkrankung aufweisen.
• Mindestens 56 der etwa 76 behandelten Patienten müssen eine messbare Erkrankung aufweisen, definiert als mindestens eine kontrastverstärkende Läsion mit einer Größe von mindestens 1 cm in 2 Ebenen (axial, koronal oder sagittal).
• Keine Anzeichen einer Blutung auf dem Ausgangs-MRT oder CT-Scan, außer denen, die Grad ≤ 1 sind und entweder postoperativ oder bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Scans stabil sind.
• Erholung von der Toxizität einer vorangegangenen Therapie, definiert als Abklingen aller behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (AEs) auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert vor Behandlungsbeginn (außer Alopezie und Lymphopenie).
• Mindestens 12 Wochen von der vorherigen Strahlentherapie bis zum Beginn von SL-701, es sei denn, es gibt eine neue Verstärkung außerhalb des Bestrahlungsfelds oder einen eindeutigen histopathologischen Hinweis auf einen wiederkehrenden Tumor.
• Keine Chemotherapie oder Prüfsubstanz für mindestens 3 Wochen vor Beginn von SL-701, mit mindestens 6 Wochen verstrichener Zeit seit der letzten Dosis von Nitrosoharnstoffen.
• Humanes Leukozytenantigen (HLA)-A2 positiv.
• Eine Tumorgewebeprobe wird zur immunhistochemischen Analyse relevanter Antigene, Immunmarker und potenzieller Prognosefaktoren bereitgestellt. Vorzugsweise werden vor Studieneintritt ein Paraffinblock oder 10-12 ungefärbte Objektträger eingereicht. Patienten, für die keine oder unzureichende Tumorproben verfügbar sind, dürfen an der Studie teilnehmen; das Fehlen verfügbarer/adäquater Tumorproben muss jedoch dokumentiert werden.
• Karnofsky-Performance-Status (KPS)-Score ≥ 70 %.

• Angemessene Organfunktion, einschließlich der folgenden:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/μl, Thrombozyten ≥ 100.000/μl.
  • Serum-Kreatinin < 1,5 × die Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  • Bilirubin < 1,5 × ULN.
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 × ULN.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Behandlung mit SL-701 einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und sexuell aktive männliche Patienten müssen zustimmen, eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung für heterosexuelle Aktivitäten zu verwenden (dh orale Kontrazeptiva, Doppelbarrieremethoden, hormonelle injizierbare, transdermale oder implantierte Kontrazeptiva, Eileiterunterbindung oder Vasektomie ihres Sexualpartners (s) für > 40 Tage vor dem Screening, während der Studie und für 60 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Männer sollten während der Studie und für 60 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keinen Samen spenden.
• Weibliche Patienten ohne gebärfähiges Potenzial (spontane Amenorrhoe für > 12 Monate oder chirurgisch sterilisiert durch Tubenligatur, Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie > 6 Monate vor dem Screening) sind für die Aufnahme ohne Einschränkung der Verwendung von Verhütungsmitteln geeignet.
• Nach Ansicht des Ermittlers in der Lage und bereit, die Protokollanforderungen einzuhalten.
• Eine schriftliche und freiwillig unterschriebene Einverständniserklärung muss gemäß den örtlichen Vorschriften vom Patienten oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter eingeholt werden, bevor studienbezogene Verfahren eingeleitet werden. Der Patient oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter muss in der Lage sein, die Einwilligungserklärung (ICF) zu lesen und zu verstehen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Krebs-Chemotherapie, Bevacizumab (oder ein anderer vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor [VEGF]/VEGF-Rezeptor [VEGFR]-gerichteter Wirkstoff) oder ein Prüfpräparat für rezidivierendes/progressives GBM oder vorheriges Bevacizumab als Teil der Ersttherapie (vorherige Chemotherapie oder Prüfpräparate sind als Teil der Initialtherapie erlaubt; gegen VEGF/VEGFR gerichtete Wirkstoffe sind nicht erlaubt).

• Kontrastverstärkender Tumor, der einer der folgenden ist:

  • Multifokal (definiert als zwei getrennte Bereiche der Kontrastverstärkung mit einer Größe von mindestens 1 cm in 2 Ebenen, die weder bei FLAIR-Sequenzen noch bei T2-Sequenzen zusammenhängend sind);
  • Verbunden mit entweder diffuser subependymaler oder leptomeningealer Verbreitung; oder
  • ≥ 4 cm in jeder Dimension.
• Erfordernis einer systemischen Kortikosteroidtherapie > 4 mg/Tag Dexamethason oder Äquivalent oder Erfordernis einer steigenden Dosis systemischer Kortikosteroide während der 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit SL-701.
• Chirurgische Resektion oder größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn von SL-701 oder stereotaktische Biopsie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn von SL-701.
• Strahlentherapie, Lokaltherapie (außer chirurgische Resektion) oder systemische Therapie nach erstem Wiederauftreten/progressiver Erkrankung. Ausgeschlossene lokale Therapien umfassen stereotaktische Strahlungsverstärkung, Implantation von biologisch abbaubaren Carmustin-Wafern (Gliadel), intratumorale oder konvektionsverstärkte Abgabe verabreichter Wirkstoffe usw.
• Aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert.
• Vorgeschichte von Krebs (außer GBM) innerhalb der letzten 2 Jahre, der metastasierendes oder lokales Rezidivpotential hat und das Überleben negativ beeinflussen und / oder die Beurteilung des Tumoransprechens in dieser Studie möglicherweise verfälschen könnte.
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. unkontrollierte oder eine kongestive Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association, unkontrollierte Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt, unkontrollierter Bluthochdruck oder klinisch signifikante Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden).
• Bekannte immunsuppressive Erkrankung oder aktive systemische Autoimmunerkrankung wie systemischer Lupus erythematodes, Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, Hepatitis B oder Hepatitis C, oder hat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit SL-701 ein immunsuppressives Mittel eingenommen. Patienten mit Vitiligo, Typ-1-Diabetes mellitus, Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur eine Hormonersatztherapie erfordert, Psoriasis, die keine systemische Therapie erfordert, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten ist, dürfen aufgenommen werden.
• Jeder Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht.
• Erfordert therapeutische Antikoagulation mit Warfarin zu Studienbeginn; Patienten müssen mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation keine Warfarin- oder Warfarin-Derivat-Antikoagulantien mehr einnehmen; eine therapeutische oder prophylaktische Therapie mit niedermolekularem Heparin ist jedoch erlaubt.
• Hat eine bekannte Koagulopathie in der Vorgeschichte, die das Blutungsrisiko erhöht, oder eine Vorgeschichte klinisch signifikanter Blutungen innerhalb von 12 Monaten nach Beginn des Studienmedikaments.
• Hat Hinweise auf eine intratumorale oder peritumorale Blutung bei der MRT-Untersuchung zu Studienbeginn, außer denen, die ≤Grad 1 sind und entweder postoperativ oder bei mindestens 2 aufeinanderfolgenden MRT-Untersuchungen stabil sind
• Hat gastrointestinale Blutungen oder andere Blutungen/Blutungsereignisse National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) >Grad 3 innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Studienmedikaments.