Estudio de seguridad y eficacia de SL-701, una vacuna antigénica asociada al glioma para tratar el glioblastoma multiforme recurrente

Criterios de inclusión:

• 18 años de edad o más.
• GBM confirmado histológicamente o variantes de grado IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (gliosarcoma, glioblastoma con características oligodendrogliales o glioblastoma de células gigantes).
• Evidencia inequívoca de una primera recurrencia o progresión del tumor en el régimen de tratamiento inicial (antes de la inscripción en este estudio), que consiste en una intervención quirúrgica (biopsia y/o resección), radiación y quimioterapia con temozolomida, según lo evaluado por resonancia magnética o tomografía computarizada del cerebro con o sin contraste dentro de los 14 días anteriores al inicio de SL-701. Si recibe corticosteroides, la dosis debe ser estable o disminuir durante al menos 5 días antes de la exploración. Los pacientes que no pueden someterse a una resonancia magnética debido a dispositivos no compatibles pueden inscribirse, siempre que se obtengan tomografías computarizadas y sean de calidad suficiente. Para cada paciente, se debe realizar la misma técnica de imagen durante todo el estudio, con el fin de evaluar la respuesta del tumor o la EP.

• Para los pacientes que se han sometido a una resección del tumor recurrente o progresivo antes de la inscripción en el estudio, se deben aplicar las siguientes condiciones:

  • Recuperación de los efectos de la cirugía.

  • La enfermedad residual después de la resección del tumor recurrente no es obligatoria para la elegibilidad en el estudio. Para evaluar mejor la extensión de la enfermedad residual después de la operación, se debe realizar una resonancia magnética:

    • A más tardar 96 horas (h) en el postoperatorio inmediato; o
    • Al menos 4 semanas después de la craneotomía (7 días para la biopsia estereotáctica), dentro de los 14 días anteriores al inicio de SL-701 y con una dosis de corticosteroides que se ha mantenido estable o ha disminuido durante al menos 5 días.
• Los pacientes que no han tenido una resección de la enfermedad recurrente o progresiva deben tener una enfermedad medible.
• Al menos 56 de los aproximadamente 76 pacientes tratados deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión realzada con contraste que mida al menos 1 cm en 2 planos (axial, coronal o sagital).
• No hay evidencia de hemorragia en la resonancia magnética o tomografía computarizada de referencia que no sean de grado ≤ 1 y posoperatorias o estables en al menos dos exploraciones consecutivas.
• Recuperación de la toxicidad de la terapia anterior, definida como la resolución de todos los eventos adversos (AA) relacionados con el tratamiento a un Grado ≤ 1 o al valor inicial previo al tratamiento (excepto alopecia y linfopenia).
• Al menos 12 semanas desde la radioterapia previa hasta el comienzo de SL-701, a menos que haya un nuevo realce fuera del campo de radiación o evidencia histopatológica inequívoca de tumor recurrente.
• Sin quimioterapia o agente en investigación durante al menos 3 semanas antes del inicio de SL-701, con al menos 6 semanas de tiempo transcurrido desde la última dosis de nitrosoureas.
• Antígeno leucocitario humano (HLA)-A2 positivo.
• Se proporciona una muestra de tejido tumoral para el análisis inmunohistoquímico de antígenos relevantes, marcadores inmunitarios y posibles factores de pronóstico. Preferiblemente, se enviará un bloque de parafina o de 10 a 12 portaobjetos sin teñir antes de ingresar al estudio. Los pacientes para quienes las muestras de tumores no están disponibles o son inadecuadas pueden participar en el estudio; sin embargo, se debe documentar la ausencia de muestras tumorales disponibles/adecuadas.
• Puntuación del estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %.

• Función adecuada de los órganos, incluidos los siguientes:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/μL, plaquetas ≥ 100 000/μL.
  • Creatinina sérica < 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN).
  • Bilirrubina < 1,5 × LSN.
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5 × LSN.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento con SL-701.
• Las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos sexualmente activos deben aceptar usar una forma aceptable de anticoncepción para la actividad heterosexual (es decir, anticonceptivos orales, métodos de doble barrera, anticonceptivos hormonales inyectables, transdérmicos o implantados, ligadura de trompas o vasectomía de su pareja sexual). (s) durante > 40 días antes de la selección, durante el estudio y durante 60 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres no deben donar semen durante el estudio y durante los 60 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Las pacientes sin capacidad de procrear (amenorrea espontánea durante > 12 meses o esterilizadas quirúrgicamente mediante ligadura de trompas, histerectomía u ovariectomía bilateral > 6 meses antes de la selección) son elegibles para su inclusión sin restricción del uso de anticonceptivos.
• Capaz y dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo, en opinión del investigador.
• Se debe obtener un consentimiento informado por escrito y firmado voluntariamente del paciente o representante legalmente autorizado, de acuerdo con las reglamentaciones locales, antes de iniciar cualquier procedimiento relacionado con el estudio. El paciente o representante legalmente autorizado debe poder leer y comprender el formulario de consentimiento informado (ICF).

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia previa contra el cáncer, bevacizumab (u otro agente dirigido por el factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF]/receptor de VEGF [VEGFR]), o un agente en investigación para GBM recurrente/progresivo o bevacizumab previo como parte de la terapia inicial (quimioterapia previa o agentes en investigación son permitidos como parte de la terapia inicial; los agentes dirigidos por VEGF/VEGFR no están permitidos).

• Tumor que realza el contraste que es cualquiera de los siguientes:

  • Multifocal (definido como dos áreas separadas de realce de contraste que miden al menos 1 cm en 2 planos que no son contiguos en las secuencias de recuperación de inversión atenuada por fluido (FLAIR) o T2);
  • Asociado con diseminación subependimaria o leptomeníngea difusa; o
  • ≥ 4 cm en cualquier dimensión.
• Requerimiento de terapia con corticoides sistémicos > 4 mg/día de dexametasona o equivalente o requerimiento de dosis creciente de corticoides sistémicos durante los 7 días previos al inicio del tratamiento con SL-701.
• Resección quirúrgica o procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de SL-701, o biopsia estereotáctica dentro de los 7 días previos al inicio de SL-701.
• Radioterapia, terapia local (excepto resección quirúrgica) o terapia sistémica después de la primera recurrencia/enfermedad progresiva. Las terapias locales excluidas incluyen refuerzo de radiación estereotáctica, implantación de obleas biodegradables de carmustina (Gliadel), agentes intratumorales o administrados por convección, etc.
• Infección activa que requiere antibióticos intravenosos.
• Historial de cáncer (que no sea GBM) en los últimos 2 años que tenga potencial metastásico o de recurrencia local y podría afectar negativamente la supervivencia y/o potencialmente confundir las evaluaciones de respuesta tumoral dentro de este estudio.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva no controlada o cualquier clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina no controlada, antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, hipertensión no controlada o arritmias clínicamente significativas no controladas con medicamentos).
• Enfermedad inmunosupresora conocida o enfermedad autoinmune sistémica activa, como lupus eritematoso sistémico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B o hepatitis C, o ha tomado un agente inmunosupresor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con SL-701. Se permite la inscripción de pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo debido a una enfermedad autoinmune que solo requiere terapia de reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere terapia sistémica o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.
• Requiere anticoagulación terapéutica con warfarina al inicio del estudio; los pacientes deben estar sin warfarina o anticoagulantes derivados de warfarina durante al menos 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio; sin embargo, se permite la terapia terapéutica o profiláctica con heparina de bajo peso molecular.
• Tiene antecedentes de coagulopatía conocida que aumenta el riesgo de hemorragia o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Tiene evidencia de hemorragia intratumoral o peritumoral en la resonancia magnética inicial distinta de las que son ≤ Grado 1 y posoperatoria o estable en al menos 2 resonancias magnéticas consecutivas
• Tiene sangrado gastrointestinal o cualquier otro evento de hemorragia/sangrado Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE)> Grado 3 dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio.