Estudo de segurança e eficácia de SL-701, uma vacina antigênica associada a glioma para tratar glioblastoma multiforme recorrente

Critério de inclusão:

• 18 anos de idade ou mais.
• GBM confirmado histologicamente ou variantes de Grau IV da Organização Mundial da Saúde (OMS) (gliossarcoma, glioblastoma com características oligodendrogliais ou glioblastoma de células gigantes).
• Evidência inequívoca de uma primeira recorrência ou progressão do tumor no regime de tratamento inicial (antes da inclusão neste estudo), consistindo em intervenção cirúrgica (biópsia e/ou ressecção), radiação e quimioterapia com temozolomida, conforme avaliado por ressonância magnética ou tomografia computadorizada do cérebro com ou sem contraste dentro de 14 dias antes do início do SL-701. Se estiver recebendo corticosteroides, a dose deve ser estável ou decrescente por pelo menos 5 dias antes do exame. Os pacientes impossibilitados de realizar ressonância magnética devido a dispositivos não compatíveis podem ser inscritos, desde que as tomografias sejam obtidas e sejam de qualidade suficiente. Para cada paciente, a mesma técnica de imagem deve ser realizada ao longo do estudo, para fins de avaliação da resposta do tumor ou PD.

• Para pacientes que foram submetidos à ressecção de tumor recorrente ou progressivo antes da inscrição no estudo, as seguintes condições devem ser aplicadas:

  • Recuperação dos efeitos da cirurgia.

  • Doença residual após ressecção de tumor recorrente não é obrigatória para elegibilidade para o estudo. Para avaliar melhor a extensão da doença residual no pós-operatório, uma ressonância magnética deve ser realizada:

    • Até 96 horas (h) no pós-operatório imediato; ou
    • Pelo menos 4 semanas após a craniotomia (7 dias para biópsia estereotáxica), dentro de 14 dias antes do início do SL-701 e em uma dosagem de corticosteróide estável ou diminuindo por pelo menos 5 dias.
• Os pacientes que não tiveram ressecção de doença recorrente ou progressiva devem ter doença mensurável.
• Pelo menos 56 dos aproximadamente 76 pacientes tratados devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão realçada por contraste medindo pelo menos 1 cm em 2 planos (axial, coronal ou sagital).
• Nenhuma evidência de hemorragia na ressonância magnética ou tomografia computadorizada basal, exceto aquelas de grau ≤ 1 e pós-operatórias ou estáveis ​​em pelo menos duas varreduras consecutivas.
• Recuperação da toxicidade da terapia anterior, definida como resolução de todos os eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento para Grau ≤ 1 ou linha de base pré-tratamento (exceto alopecia e linfopenia).
• Pelo menos 12 semanas desde a radioterapia anterior até o início do SL-701, a menos que haja novo aumento fora do campo de radiação ou evidência histopatológica inequívoca de tumor recorrente.
• Sem quimioterapia ou agente experimental por pelo menos 3 semanas antes do início do SL-701, com pelo menos 6 semanas decorridos desde a última dose de nitrosouréias.
• Antígeno leucocitário humano (HLA)-A2 positivo.
• Uma amostra de tecido tumoral é fornecida para análise imuno-histoquímica de antígenos relevantes, marcadores imunológicos e potenciais fatores prognósticos. De preferência, um bloco de parafina ou 10-12 lâminas não coradas serão enviadas antes da entrada no estudo. Os pacientes para os quais as amostras de tumor não estão disponíveis ou são inadequadas podem participar do estudo; no entanto, a ausência de amostra tumoral disponível/adequada deve ser documentada.
• Pontuação do estado de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70%.

• Função adequada dos órgãos, incluindo o seguinte:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.000/μL, plaquetas ≥ 100.000/μL.
  • Creatinina sérica < 1,5 × o limite superior do normal (ULN).
  • Bilirrubina < 1,5 × LSN.
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 × LSN.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 3 dias antes do início do tratamento com SL-701.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem concordar em usar uma forma aceitável de contracepção para a atividade heterossexual (ou seja, contraceptivos orais, métodos de barreira dupla, injetáveis ​​hormonais, transdérmicos ou contraceptivos implantados, laqueadura tubária ou vasectomia de seu parceiro sexual (s) por > 40 dias antes da triagem, durante o estudo e por 60 dias após a última dose do medicamento do estudo. Os homens não devem doar sêmen durante o estudo e por 60 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Pacientes do sexo feminino sem potencial para engravidar (amenorreia espontânea por > 12 meses ou esterilizadas cirurgicamente por laqueadura, histerectomia ou ooforectomia bilateral > 6 meses antes da triagem) são elegíveis para inclusão sem restrição de uso de contraceptivos.
• Capaz e disposto a cumprir os requisitos do protocolo, na opinião do investigador.
• Um consentimento informado por escrito e assinado voluntariamente deve ser obtido do paciente ou representante legalmente autorizado, de acordo com os regulamentos locais, antes do início de qualquer procedimento relacionado ao estudo. O paciente ou representante legalmente autorizado deve ser capaz de ler e compreender o termo de consentimento informado (TCLE).

Critério de exclusão:

• Quimioterapia anterior para câncer, bevacizumabe (ou outro agente direcionado ao fator de crescimento endotelial vascular [VEGF]/receptor de VEGF [VEGFR]) ou um agente em investigação para GBM recorrente/progressivo ou bevacizumabe anterior como parte da terapia inicial (quimioterapia prévia ou agentes em investigação são permitido como parte da terapia inicial; agentes direcionados a VEGF/VEGFR não são permitidos).

• Tumor que realça o contraste que é qualquer um dos seguintes:

  • Multifocal (definido como duas áreas separadas de realce de contraste medindo pelo menos 1 cm em 2 planos que não são contíguos em recuperação de inversão atenuada por fluidos (FLAIR) ou sequências T2);
  • Associado à disseminação difusa subependimal ou leptomeníngea; ou
  • ≥ 4 cm em qualquer dimensão.
• Exigência de corticoterapia sistêmica > 4 mg/dia de dexametasona ou equivalente ou necessidade de aumento da dose de corticosteróides sistêmicos durante os 7 dias anteriores ao início do tratamento com SL-701.
• Ressecção cirúrgica ou procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes do início do SL-701, ou biópsia estereotáxica dentro de 7 dias antes do início do SL-701.
• Radioterapia, terapia local (exceto para nova ressecção cirúrgica) ou terapia sistêmica após a primeira recorrência/doença progressiva. As terapias locais excluídas incluem aumento de radiação estereotáxica, implantação de wafers biodegradáveis ​​de carmustina (Gliadel), agentes administrados de entrega intratumoral ou aprimorada por convecção, etc.
• Infecção ativa que requer antibióticos intravenosos.
• História de câncer (exceto GBM) nos últimos 2 anos com potencial de recorrência metastática ou local e que pode afetar negativamente a sobrevida e/ou potencialmente confundir as avaliações de resposta do tumor neste estudo.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (p.
• Doença imunossupressora conhecida ou doença autoimune sistêmica ativa, como lúpus eritematoso sistêmico, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, hepatite B ou hepatite C, ou tomou um agente imunossupressor nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento com SL-701. Pacientes com vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo devido a condição autoimune que requer apenas terapia de reposição hormonal, psoríase que não requer terapia sistêmica ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para a participação no estudo.
• Requer anticoagulação terapêutica com varfarina no início do estudo; os pacientes devem estar sem varfarina ou anticoagulantes derivados da varfarina por pelo menos 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo; no entanto, a terapia terapêutica ou profilática com heparina de baixo peso molecular é permitida.
• Tem histórico de coagulopatia conhecida que aumenta o risco de sangramento ou histórico de hemorragia clinicamente significativa dentro de 12 meses após o início do medicamento do estudo.
• Tem evidência de hemorragia intratumoral ou peritumoral na ressonância magnética basal, exceto aquelas que são ≤ Grau 1 e pós-operatória ou estável em pelo menos 2 varreduras consecutivas de ressonância magnética
• Tem sangramento gastrointestinal ou qualquer outro evento de hemorragia/sangramento National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) > Grau 3 dentro de 6 meses do início do medicamento do estudo.