Veiligheids- en werkzaamheidsstudie van SL-701, een glioom-geassocieerd antigeenvaccin voor de behandeling van recidiverend multiform glioblastoom

Inclusiecriteria:

• 18 jaar of ouder.
• Histologisch bevestigde GBM- of Graad IV-varianten van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) (gliosarcoom, glioblastoom met oligodendrogliale kenmerken of reuzencelglioblastoom).
• Ondubbelzinnig bewijs van een eerste tumorrecidief of -progressie bij het initiële behandelingsregime (voorafgaand aan deelname aan deze studie), bestaande uit chirurgische interventie (biopsie en/of resectie), bestraling en chemotherapie met temozolomide, zoals beoordeeld met een MRI- of CT-scan van de hersenen met of zonder contrast binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van SL-701. Als u corticosteroïden krijgt, moet de dosis gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan de scan stabiel zijn of afnemen. Patiënten die geen MRI kunnen ondergaan vanwege niet-compatibele apparaten kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat CT-scans worden verkregen en van voldoende kwaliteit zijn. Voor elke patiënt moet gedurende het hele onderzoek dezelfde beeldvormingstechniek worden uitgevoerd om de tumorrespons of PD te beoordelen.

• Voor patiënten die een resectie van een recidiverende of progressieve tumor hebben ondergaan voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, moeten de volgende voorwaarden van toepassing zijn:

  • Herstel van de gevolgen van een operatie.

  • Restziekte na resectie van recidiverende tumor is niet verplicht om in aanmerking te komen voor de studie. Om de omvang van de resterende ziekte na de operatie zo goed mogelijk te beoordelen, moet een MRI worden uitgevoerd:

    • Niet later dan 96 uur (h) in de onmiddellijke postoperatieve periode; of
    • Ten minste 4 weken na craniotomie (7 dagen voor stereotactische biopsie), binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van SL-701, en op een corticosteroïddosering die stabiel is of afneemt gedurende ten minste 5 dagen.
• Patiënten die geen resectie van recidiverende of progressieve ziekte hebben gehad, moeten een meetbare ziekte hebben.
• Ten minste 56 van de ongeveer 76 behandelde patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één contrastverhogende laesie van ten minste 1 cm in 2 vlakken (axiaal, coronaal of sagittaal).
• Geen bewijs van bloeding op de baseline MRI- of CT-scan anders dan die van Graad ≤ 1 en postoperatief of stabiel op ten minste twee opeenvolgende scans.
• Herstel van eerdere therapietoxiciteit, gedefinieerd als het verdwijnen van alle behandelingsgerelateerde bijwerkingen (AE's) tot graad ≤ 1 of voor aanvang van de behandeling (behalve alopecia en lymfopenie).
• Ten minste 12 weken vanaf eerdere radiotherapie tot de start van SL-701, tenzij er nieuwe versterking is buiten het bestralingsveld of ondubbelzinnig histopathologisch bewijs van terugkerende tumor.
• Geen chemotherapie of onderzoeksmiddel gedurende ten minste 3 weken voorafgaand aan de start van SL-701, met ten minste 6 weken verstreken tijd vanaf de laatste dosis nitrosourea.
• Humaan leukocytenantigeen (HLA)-A2 positief.
• Er wordt een tumorweefselmonster verstrekt voor immunohistochemische analyse van relevante antigenen, immuunmarkers en potentiële prognostische factoren. Bij voorkeur wordt een paraffineblok of 10-12 ongekleurde objectglaasjes ingediend voorafgaand aan het begin van de studie. Patiënten van wie tumormonsters niet beschikbaar of ontoereikend zijn, mogen deelnemen aan het onderzoek; de afwezigheid van beschikbaar/adequaat tumorspecimen moet echter worden gedocumenteerd.
• Karnofsky-prestatiestatusscore (KPS) ≥ 70%.

• Adequate orgaanfunctie, waaronder de volgende:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/μl, bloedplaatjes ≥ 100.000/μl.
  • Serumcreatinine < 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN).
  • Bilirubine < 1,5 × ULN.
  • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 2,5 × ULN.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de SL-701-behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en seksueel actieve mannelijke patiënten moeten ermee instemmen een aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken voor heteroseksuele activiteit (d.w.z. orale anticonceptiva, dubbele-barrièremethoden, hormonale injecteerbare, transdermale of geïmplanteerde anticonceptiva, afbinden van de eileiders of vasectomie van hun seksuele partner (s) gedurende > 40 dagen vóór de screening, tijdens het onderzoek en gedurende 60 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen mogen tijdens het onderzoek en gedurende 60 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen sperma doneren.
• Vrouwelijke patiënten zonder vruchtbare leeftijd (spontane amenorroe gedurende > 12 maanden of chirurgisch gesteriliseerd door afbinden van de eileiders, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie > 6 maanden vóór screening) komen in aanmerking voor opname zonder beperking van het gebruik van anticonceptie.
• Naar het oordeel van de onderzoeker in staat en bereid om protocolvereisten na te leven.
• Een schriftelijke en vrijwillig ondertekende geïnformeerde toestemming moet worden verkregen van de patiënt of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, in overeenstemming met de lokale regelgeving, voordat er aan een studie gerelateerde procedures worden gestart. De patiënt of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger moet het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) kunnen lezen en begrijpen.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere kankerchemotherapie, bevacizumab (of andere vasculaire endotheliale groeifactor [VEGF]/VEGF-receptor [VEGFR]-gerichte agent), of een onderzoeksmiddel voor recidiverende/progressieve GBM of eerdere bevacizumab als onderdeel van initiële therapie (eerdere chemotherapie of onderzoeksmiddelen zijn toegestaan ​​als onderdeel van de initiële therapie; op VEGF/VEGFR gerichte middelen zijn niet toegestaan).

• Contrastverhogende tumor die een van de volgende is:

  • Multifocaal (gedefinieerd als twee afzonderlijke gebieden van contrastversterking van ten minste 1 cm in 2 vlakken die niet aangrenzend zijn bij FLAIR (fluïdum-attenuated inversion recovery) of T2-reeksen);
  • Geassocieerd met diffuse subependymale of leptomeningeale verspreiding; of
  • ≥ 4 cm in elke afmeting.
• Vereiste van systemische corticosteroïdtherapie > 4 mg/dag dexamethason of equivalent of vereiste van toenemende dosis systemische corticosteroïden gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de start van de SL-701-behandeling.
• Chirurgische resectie of grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de start van SL-701, of stereotactische biopsie binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van SL-701.
• Bestralingstherapie, lokale therapie (behalve chirurgische herresectie) of systemische therapie na eerste recidief/progressieve ziekte. Uitgesloten lokale therapieën omvatten stereotactische stralingsboost, implantatie van carmustine biologisch afbreekbare wafers (Gliadel), intratumorale of convectie-versterkte toediening toegediende middelen, enz.
• Actieve infectie die intraveneuze antibiotica vereist.
• Geschiedenis van kanker (anders dan GBM) in de afgelopen 2 jaar die metastatisch of lokaal recidiefpotentieel heeft en een negatieve invloed zou kunnen hebben op de overleving en/of mogelijk de beoordelingen van de tumorrespons in dit onderzoek zou kunnen verstoren.
• Klinisch significante hart- en vaatziekten (bijv. ongecontroleerd of congestief hartfalen van klasse 3 of 4 van de New York Heart Association, ongecontroleerde angina pectoris, voorgeschiedenis van een myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden na deelname aan het onderzoek, ongecontroleerde hypertensie of klinisch significante aritmieën die niet onder controle zijn door medicatie).
• Bekende immunosuppressieve ziekte of actieve systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus, infectie met het humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B of hepatitis C, of ​​heeft een immunosuppressivum ingenomen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de SL-701-behandeling. Patiënten met vitiligo, diabetes mellitus type 1, hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte waarvoor alleen hormoonvervangingstherapie nodig is, psoriasis die geen systemische therapie nodig heeft, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
• Elke aandoening die de patiënt naar de mening van de onderzoeker ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek.
• Vereist therapeutische antistolling met warfarine bij baseline; patiënten moeten gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel geen warfarine of van warfarine afgeleide anticoagulantia gebruiken; therapeutische of profylactische therapie met heparine met een laag molecuulgewicht is echter toegestaan.
• Heeft een voorgeschiedenis van bekende coagulopathie die het risico op bloedingen verhoogt of een voorgeschiedenis van klinisch significante bloeding binnen 12 maanden na de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft bewijs van intratumorale of peritumorale bloeding op baseline MRI-scan, anders dan degene die ≤Graad 1 zijn en postoperatief of stabiel zijn op ten minste 2 opeenvolgende MRI-scans
• Gastro-intestinale bloeding of een andere bloeding/bloeding heeft National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) > Graad 3 binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel.