Studio sulla sicurezza e l'efficacia di SL-701, un vaccino con antigene associato al glioma per il trattamento del glioblastoma multiforme ricorrente

Criterio di inclusione:

• 18 anni o più.
• GBM confermato istologicamente o varianti di grado IV dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) (gliosarcoma, glioblastoma con caratteristiche oligodendrogliali o glioblastoma a cellule giganti).
• Evidenza inequivocabile di una prima recidiva o progressione del tumore nel regime di trattamento iniziale (prima dell'arruolamento in questo studio), consistente in intervento chirurgico (biopsia e/o resezione), radioterapia e chemioterapia con temozolomide, valutata mediante risonanza magnetica o TC del cervello con o senza mezzo di contrasto entro 14 giorni prima dell'inizio di SL-701. Se si ricevono corticosteroidi, la dose deve essere stabile o in diminuzione per almeno 5 giorni prima della scansione. Possono essere arruolati pazienti che non possono sottoporsi a risonanza magnetica a causa di dispositivi non compatibili, a condizione che le scansioni TC siano ottenute e siano di qualità sufficiente. Per ogni paziente, la stessa tecnica di imaging deve essere eseguita durante lo studio, allo scopo di valutare la risposta del tumore o PD.

• Per i pazienti sottoposti a resezione di tumore ricorrente o progressivo prima dell'arruolamento nello studio, devono essere applicate le seguenti condizioni:

  • Recupero dagli effetti della chirurgia.

  • La malattia residua dopo la resezione del tumore ricorrente non è obbligatoria per l'ammissibilità allo studio. Per valutare al meglio l'estensione della malattia residua post-operatoria, deve essere eseguita una risonanza magnetica:

    • Entro e non oltre 96 ore (h) nell'immediato periodo post-operatorio; O
    • Almeno 4 settimane dopo la craniotomia (7 giorni per la biopsia stereotassica), entro 14 giorni prima dell'inizio di SL-701 e con un dosaggio di corticosteroidi stabile o in diminuzione da almeno 5 giorni.
• I pazienti che non sono stati sottoposti a resezione di malattia ricorrente o progressiva devono avere una malattia misurabile.
• Almeno 56 dei circa 76 pazienti trattati devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione contrastante che misuri almeno 1 cm su 2 piani (assiale, coronale o sagittale).
• Nessuna evidenza di emorragia alla risonanza magnetica o TC basale diversa da quelle di grado ≤ 1 e postoperatorie o stabili su almeno due scansioni consecutive.
• Recupero dalla tossicità della terapia precedente, definito come risoluzione di tutti gli eventi avversi correlati al trattamento (AE) al grado ≤ 1 o al basale pre-trattamento (eccetto alopecia e linfopenia).
• Almeno 12 settimane dalla radioterapia precedente all'inizio di SL-701 a meno che non vi sia un nuovo miglioramento al di fuori del campo di radiazioni o un'evidenza istopatologica inequivocabile di tumore ricorrente.
• Nessuna chemioterapia o agente sperimentale per almeno 3 settimane prima dell'inizio di SL-701, con almeno 6 settimane di tempo trascorso dall'ultima dose di nitrosouree.
• Antigene leucocitario umano (HLA)-A2 positivo.
• Viene fornito un campione di tessuto tumorale per l'analisi immunoistochimica di antigeni rilevanti, marcatori immunitari e potenziali fattori prognostici. Preferibilmente un blocco di paraffina o 10-12 vetrini non colorati saranno presentati prima dell'ingresso nello studio. I pazienti per i quali i campioni tumorali non sono disponibili o inadeguati possono partecipare allo studio; tuttavia, l'assenza di campioni tumorali disponibili/adeguati deve essere documentata.
• Punteggio Karnofsky performance status (KPS) ≥ 70%.

• Adeguata funzione degli organi, inclusi i seguenti:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/μL, piastrine ≥ 100.000/μL.
  • Creatinina sierica < 1,5 × il limite superiore della norma (ULN).
  • Bilirubina < 1,5 × ULN.
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 × ULN.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento con SL-701.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare una forma accettabile di contraccezione per l'attività eterosessuale (ossia, contraccettivi orali, metodi a doppia barriera, contraccettivi ormonali iniettabili, transdermici o impiantati, legatura delle tube o vasectomia del loro partner sessuale (s) per > 40 giorni prima dello Screening, durante lo studio e per 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Gli uomini non devono donare lo sperma durante lo studio e per 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Le pazienti di sesso femminile non potenzialmente fertili (amenorrea spontanea da > 12 mesi o sterilizzate chirurgicamente mediante legatura delle tube, isterectomia o ovariectomia bilaterale > 6 mesi prima dello screening) possono essere incluse senza restrizione sull'uso di contraccettivi.
• In grado e disposto a rispettare i requisiti del protocollo, secondo il parere dell'investigatore.
• Un consenso informato scritto e firmato volontariamente deve essere ottenuto dal paziente o da un rappresentante legalmente autorizzato, in conformità con le normative locali, prima dell'inizio di qualsiasi procedura correlata allo studio. Il paziente o il rappresentante legalmente autorizzato deve essere in grado di leggere e comprendere il modulo di consenso informato (ICF).

Criteri di esclusione:

• Precedente chemioterapia antitumorale, bevacizumab (o altro agente diretto al fattore di crescita dell'endotelio vascolare [VEGF]/recettore del VEGF [VEGFR]), o un agente sperimentale per GBM ricorrente/progressivo o precedente bevacizumab come parte della terapia iniziale (precedenti chemioterapici o agenti sperimentali sono consentito come parte della terapia iniziale; gli agenti diretti contro VEGF/VEGFR non sono consentiti).

• Tumore che aumenta il contrasto che è uno dei seguenti:

  • Multifocale (definita come due aree separate di miglioramento del contrasto che misurano almeno 1 cm su 2 piani che non sono contigui nelle sequenze FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) o T2);
  • Associato a disseminazione diffusa subependimale o leptomeningea; O
  • ≥ 4 cm in qualsiasi dimensione.
• Necessità di una terapia con corticosteroidi sistemici > 4 mg/die di desametasone o equivalente o necessità di aumentare la dose di corticosteroidi sistemici durante i 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento con SL-701.
• Resezione chirurgica o procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio di SL-701 o biopsia stereotassica entro 7 giorni prima dell'inizio di SL-701.
• Radioterapia, terapia locale (ad eccezione della nuova resezione chirurgica) o terapia sistemica dopo la prima recidiva/progressione della malattia. Le terapie locali escluse includono il boost di radiazioni stereotassiche, l'impianto di wafer biodegradabili di carmustina (Gliadel), agenti somministrati per il rilascio intratumorale o potenziato dalla convezione, ecc.
• Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa.
• Storia di cancro (diverso da GBM) negli ultimi 2 anni che ha un potenziale di recidiva metastatica o locale e potrebbe avere un impatto negativo sulla sopravvivenza e/o potenzialmente confondere le valutazioni della risposta del tumore all'interno di questo studio.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (p. es., insufficienza cardiaca congestizia non controllata o di qualsiasi classe New York Heart Association 3 o 4, angina non controllata, anamnesi di infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dall'ingresso nello studio, ipertensione non controllata o aritmie clinicamente significative non controllate da farmaci).
• Malattia immunosoppressiva nota o malattia autoimmune sistemica attiva come lupus eritematoso sistemico, infezione da virus dell'immunodeficienza umana, epatite B o epatite C, o ha assunto un agente immunosoppressivo entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con SL-701. È consentito l'arruolamento di pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, psoriasi che non richiede terapia sistemica o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il paziente inadatto alla partecipazione allo studio.
• Richiede l'anticoagulazione terapeutica con warfarin al basale; i pazienti devono sospendere il warfarin o gli anticoagulanti derivati ​​dal warfarin per almeno 7 giorni prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio; è comunque consentita la terapia terapeutica o profilattica con eparina a basso peso molecolare.
• - Ha una storia di coagulopatia nota che aumenta il rischio di sanguinamento o una storia di emorragia clinicamente significativa entro 12 mesi dall'inizio del farmaco in studio.
• Ha evidenza di emorragia intratumorale o peritumorale alla scansione MRI di base diversa da quelle che sono ≤ Grado 1 e post-operatoria o stabile su almeno 2 scansioni MRI consecutive
• Presenta sanguinamento gastrointestinale o qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento Criteri comuni di terminologia per eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) > Grado 3 entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio.