Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Genetiske og molekylære mekanismer for å vurdere respons hos pasienter med prostatakreft som får enzalutamidterapi

20. mars 2024 oppdatert av: Alexandra Sokolova, M.D., OHSU Knight Cancer Institute

Molekylære mekanismer som ligger til grunn for tumorprogresjon til tross for enzalutamidbehandling

Denne fase II-studien studerer genetiske og molekylære mekanismer for å vurdere respons hos pasienter med prostatakreft som får enzalutamidbehandling. Androgener kan forårsake vekst av prostatakreftceller. Antihormonbehandling, slik som enzalutamid, kan redusere mengden androgener som lages av kroppen. Å studere prøver av vev og blod i laboratoriet fra pasienter med prostatakreft kan hjelpe leger å bedre forstå kastrasjonsresistent prostatakreft. Det kan også hjelpe leger med å gjøre forbedringer i behandling av prostatakreft.

Studieoversikt

Status

Aktiv, ikke rekrutterende

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

HOVEDMÅL:

I. For å vurdere korrelasjonene mellom baseline molekylære egenskaper og veier og prostata-spesifikk antigen (PSA) endring (</>= 50 % nedgang) ved 12 uker versus (vs.) baseline.

SEKUNDÆRE MÅL:

I. Å måle PSA-endring etter 12 uker og ved hvert studiebesøk vs. baseline etter enzalutamidbehandling.

II. For å måle objektiv respons etter enzalutamidbehandling. III. For å vurdere korrelasjonene mellom grunnlinjens molekylære egenskaper og veier og progresjonsfri overlevelse, sykdomsspesifikk overlevelse og total overlevelse.

IV. For å vurdere korrelasjonene mellom grunnlinjens molekylære egenskaper og veier og tid til PSA-progresjon.

V. Å identifisere molekylære trekk og cellulære veier tilstede i svulster fra menn med metastatisk kastrat-resistent prostatakreft (CRPC) som utvikler seg til tross for enzalutamidbehandling.

VI. For å utforske korrelasjon mellom baseline molekylære egenskaper og veier og endringer i sirkulerende tumorceller (CTCs) teller.

VII. Å utforske korrelasjon mellom grunnlinjemolekylære egenskaper og veier og objektiv respons.

VIII. For å vurdere korrelasjonene mellom grunnlinjens molekylære egenskaper og veier og grad av PSA-nedgang etter 12 uker og maksimal PSA-nedgang observert under studien.

IX. For å vurdere korrelasjonene mellom grunnlinjens molekylære egenskaper og behandlingstid.

UNDERSØKENDE MÅL:

I. Å vurdere korrelasjoner mellom cellefri deoksyribonukleinsyre (DNA) (cfDNA) molekylære egenskaper fra blod og molekylære egenskaper og veier fra biopsiprøvene.

II. For å vurdere korrelasjoner mellom cfDNA molekylære egenskaper og endepunkter i de primære og sekundære målene oppført ovenfor.

III. For å vurdere korrelasjoner mellom cellefritt DNA og tumormolekylære egenskaper og endringer i PSA etter seponering av enzalutamid.

IV. For å utforske korrelasjoner med molekylære trekk ved baseline og vevshistologi.

V. For å utforske korrelasjoner med baseline vevshistologi og PSA-endring, tid til PSA-progresjon, tid på behandling, progresjonsfri overlevelse og total overlevelse.

OVERSIKT:

Pasienter får enzalutamid oralt (PO) én gang daglig (QD) i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter gjennomgår en tumorbiopsi av et metastatisk sted ved studiestart (før initiering av enzalutamid) og etter progresjonstidspunktet. Pasienter kan fortsette behandlingen utover progresjon etter utrederens skjønn.

Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene opp etter 2-3 eller 6 uker og deretter hver 12. uke.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

36

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • California
      • San Francisco, California, Forente stater, 94115
        • UCSF Medical Center-Mount Zion
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Forente stater, 97239
        • OHSU Knight Cancer Institute

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i prostata uten rent småcellet karsinom; Pasienter uten histologisk bekreftet adenokarsinom kan være kvalifisert hvis både behandlende lege og studiens hovedforsker (PI) er enige om at pasientens historie er entydig indikasjon på avansert adenokarsinom
  • Pågående androgen-deprivasjonsterapi med en gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH)-analog eller orkiektomi (dvs. kirurgisk eller medisinsk kastrering); Pasienter som ikke har gjennomgått orkiektomi må opprettholde effektiv GnRH-analog terapi i løpet av forsøket
  • Radiografisk bevis på regionale eller fjerne metastaser med mistenkt svulst i et område som er trygt å biopsi
  • Vilje til å gjennomgå en tumorbiopsi ved baseline og ved sykdomsprogresjon
  • Serumtestosteronnivå < 50 ng/dL ved screening

  • Progressiv sykdom ved PSA eller bildediagnostikk i forbindelse med medisinsk eller kirurgisk kastrering; sykdomsprogresjon for studiestart er definert som ett eller flere av følgende tre kriterier:

    • PSA-bevis for progressiv prostatakreft som består av et PSA-nivå på minst 2 ng/ml som har økt ved minst 2 påfølgende anledninger, med minst 1 ukes mellomrom; hvis bekreftende PSA-verdi er mindre enn screeningsverdien, vil en ekstra PSA-verdi større enn #2 være nødvendig for å dokumentere progresjon på >= 1 uke

      • PSA-verdier skal oppnås >= 1 ukes mellomrom
    • Bløtvevssykdomsprogresjon definert av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
    • Bensykdomsprogresjon definert av to eller flere nye lesjoner på beinskanning
  • Pasientens lege har allerede anbefalt enzalutamid for behandling av progresjon
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2
  • Villig og i stand til å gi informert samtykke
  • Estimert forventet levealder >= 6 måneder
  • Forsøkspersoner som har partnere i fertil alder, må være villige til å bruke en prevensjonsmetode med adekvat barrierebeskyttelse som er bestemt til å være akseptabel av hovedetterforskeren og sponsoren under studien og i 1 uke etter siste studielegemiddeladministrering
  • Det gikk minst 4 uker etter antiandrogenbehandling før innrullering for flutamid og 6 uker for bicalutamid og nilutamid uten bevis på en antiandrogenabstinensrespons; Pasienter som ALDRI HADDE PSA-nedgang med den siste antiandrogenbehandlingen eller hos hvem responsen på det siste antiandrogenet var i < 3 måneder, trenger bare en 2 ukers utvaskingsperiode før første dose av studiemedikamentet
  • Minimum 4 uker fra tidligere systemiske anti-kreftbehandlinger eller 3 uker for strålebehandling før påmelding kreves

Ekskluderingskriterier:

  • Alvorlig, samtidig sykdom, infeksjon eller komorbiditet som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten uegnet for registrering
  • Tidligere behandling med docetaxel for metastatisk prostatakreft
  • Kjente metastaser i hjernen eller aktiv epidural sykdom (MERK: pasienter med behandlet epidural sykdom er tillatt)
  • Absolutt nøytrofiltall < 1000/uL
  • Blodplateantall < 75 000/uL
  • Hemoglobin < 9 g/dL ved screeningbesøket; (MERK: forsøkspersonen kan ikke ha mottatt noen vekstfaktorer eller blodtransfusjoner innen syv dager etter de hematologiske laboratorieverdiene som ble oppnådd ved screeningbesøket)
  • Total bilirubin (TBL) > 2,5 ganger øvre normalgrense ved screeningbesøket
  • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) > 2,5 ganger øvre normalgrense ved screeningbesøket
  • Kreatinin (Cr) > 2 mg/dL ved screeningbesøket
  • Protrombintid (PT) eller internasjonalt normalisert forhold (INR) og en partiell tromboplastintid (PTT) > 1,5 ganger øvre normalgrense
  • Tidligere behandling med et middel som blokkerer binyreandrogensyntesen (f. abirateronacetat, TAK-700, TOK-001, ketokonazol) eller andre generasjons androgenreseptor (AR) antagonister (f.eks. BMS 641988, ARN-509, TOK-001)
  • Systemiske kortikosteroider større enn tilsvarende 10 mg prednison per dag innen 4 uker etter administrering av studiemedisin er forbudt
  • Strukturelt ustabile beinlesjoner som tyder på forestående brudd
  • Tidligere behandling med enzalutamid (MDV3100)
  • Medisinske kontraindikasjoner for å stoppe aspirin, Coumadin eller andre antikoagulantia før bildeveiledede tumorbiopsier; Følg institusjonelle retningslinjer når du bestemmer medikamenter som skal unngås og lengden på utvaskingen
  • Planlegger å starte behandling med et undersøkelsesmiddel under studien
  • Anamnese med anfall eller tilstand som kan disponere for anfall; også, historie med tap av bevissthet eller forbigående iskemisk anfall innen 12 måneder etter (dag 1 besøk)
  • Samtidig bruk av de sterke CYP2C8-hemmerne gemfibrozil eller trimetoprim (Bactrim)
  • Anamnese med kjent malabsorpsjonssyndrom eller tidligere operasjon(er) som kan føre til malabsorpsjon
  • Bruk av urteprodukter som kan ha hormonell anti-prostatakreftaktivitet og/eller som er kjent for å redusere PSA-nivåer (f.eks. saw palmetto) innen 4 uker etter administrering av studiemedisin (dag 1)
  • Bruk av følgende legemidler innen 4 uker etter administrering av studielegemiddel: 5 alfa-reduktasehemmere (finasterid, dutasterid), østrogener, cyproteronacetat, biologiske eller andre midler med antitumoraktivitet mot prostatakreft, og androgener (testosteron, dihydroepiandrosteron [ DHEA], etc.)
  • En annen aktiv malignitet bortsett fra tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller annen ikke-invasiv eller in situ neoplasma

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Behandling (Enzalutamid)
Pasienter får enzalutamid PO QD i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter gjennomgår en tumorbiopsi av et metastatisk sted ved studiestart (før initiering av enzalutamid) og etter progresjonstidspunktet. I følge etterforskeren kan pasienter fortsette behandlingen utover progresjon.
Legemiddel: Enzalutamid
Gitt PO
Andre navn:
  • Xtandi
  • MDV3100
  • ASP9785

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Prosentandel av deltakere med >= 50 % nedgang i prostataspesifikt antigen (PSA)-verdi
Tidsramme: Baseline til 12 uker
Prosentandelen av deltakere med >= 50 % nedgang i PSA-verdier vil bli rapportert med 95 % eksakt konfidensintervall. For hver deltaker beregnes prosentvis nedgang i PSA-verdier som 100 % ganger forskjellen mellom PSA-verdier tatt ved baseline og 12 uker delt på PSA-verdier ved baseline. Andel deltakere fastsatt som 100 % ganger antall deltakere med >= 50 % nedgang delt på totalt antall deltakere.
Baseline til 12 uker
Prosentandel av deltakere med tumorprotein 53-gen (TP53) kopinummerendringer og mutasjoner
Tidsramme: Baseline til 12 uker
Evaluer sammenhengen mellom PSA-respons 12 uker etter behandlingsstart, og TP53-kopinummerendringer og mutasjoner ved baseline. Enkel logistisk regresjon var planlagt, men på grunn av prøvestørrelsen brukte vi Fishers Exact-test. Prosentandel av pasienter i hver arm med endringer i TP53-kopinummer og mutasjoner vil bli rapportert og oddsratio med tosidig 95 % konfidensintervall vil bli beregnet.
Baseline til 12 uker
Prosentandel av deltakere med fosfatase- og tensinhomologgen (PTEN) kopinummerendringer og mutasjoner
Tidsramme: Baseline til 12 uker
Evaluer sammenhengen mellom PSA-respons 12 uker etter behandlingsstart, og endringer i PTEN-kopinummer og mutasjoner ved baseline. Enkel logistisk regresjon var planlagt, men på grunn av prøvestørrelsen brukte vi Fishers Exact-test. Prosentandel av pasienter i hver arm med endringer i PTEN-kopinummer og mutasjoner vil bli rapportert og oddsratio med tosidig 95 % konfidensintervall vil bli beregnet.
Baseline til 12 uker
Prosentandel av deltakere med retinoblastom-gen (RB1) kopinummerendringer og mutasjoner
Tidsramme: Baseline til 12 uker
Evaluer sammenhengen mellom PSA-respons 12 uker etter behandlingsstart, og endringer i RB1-kopinummer og mutasjoner ved baseline. Enkel logistisk regresjon var planlagt, men på grunn av prøvestørrelsen brukte vi Fishers Exact-test. Prosentandelen av pasienter i hver arm med RB1-kopinummerendringer og mutasjoner vil bli rapportert og oddsratio med tosidig 95 % konfidensintervall vil bli beregnet.
Baseline til 12 uker
Androgenreseptor (AR) Messenger RNA (mRNA) uttrykk
Tidsramme: Baseline til 12 uker
Median AR mRNA-ekspresjon mellom respondere og ikke-respondere.
Baseline til 12 uker
Androgenreseptorvariant 7 (AR-V7) uttrykk
Tidsramme: Baseline til 12 uker
Median AR-V7-uttrykk mellom respondere og ikke-respondere.
Baseline til 12 uker
Prosentandel av deltakere med androgenreseptor (AR) kopinummerendringer og mutasjoner
Tidsramme: Baseline til 12 uker
Evaluer sammenhengen mellom PSA-respons 12 uker etter behandlingsstart, og endringer i AR-kopinummer og mutasjoner ved baseline. Enkel logistisk regresjon var planlagt, men på grunn av prøvestørrelsen brukte vi Fishers Exact-test. Prosentandelen av pasienter i hver arm med endringer i AR-kopinummer og mutasjoner vil bli rapportert og oddsratio med tosidig 95 % konfidensintervall vil bli beregnet.
Baseline til 12 uker
Antall deltakere med proteinuttrykk av AR
Tidsramme: Baseline til 12 uker
Antall deltakere, respondere og ikke-responderere, som ble funnet å ha proteinekspresjon av AR.
Baseline til 12 uker
Androgenreseptor (AR) aktivitetsnivå
Tidsramme: Baseline til 12 uker
Median Normalized Enrichment Score (NES) AR-aktivitetsnivåer for respondere og ikke-responderere. Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) brukes til å tolke genekspresjonsdata. GSEA enrichment score (ES) gjenspeiler i hvilken grad et gensett (GS) er overrepresentert på toppen eller bunnen av en rangert liste over gener. ES beregnes ved å gå nedover listen, øke en løpende sum-statistikk når et gen er i GS og redusere når det ikke er det. Størrelsen på økningen avhenger av korrelasjonen mellom genet og fenotypen. ES er det maksimale avviket fra null som oppstår når du går på listen. Positiv ES indikerer GS-anrikning øverst på listen; negativ indikerer GS-anriking nederst. GSEA beregner NES som faktisk ES delt på gjennomsnitt (ES mot alle permutasjoner i datasettet). Lav AR-aktivitet har vært knyttet til stamhet og avstamningsplastisitet som er anerkjent som en årsak til ervervet motstand mot AR-målrettede terapier.
Baseline til 12 uker

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Endringer i prostataspesifikke antigen (PSA).
Tidsramme: Baseline til opptil 5 år
Vil bli vurdert.
Baseline til opptil 5 år
Prosentandel av deltakere med en objektiv respons
Tidsramme: Grunnlinje til dato for første dokumenterte radiografiske objektive respons, vurdert opp til 1 år
Prosentandelen av deltakere med en objektiv respons vil bli rapportert med 95 % eksakt konfidensintervall. Objektiv radiografisk respons blir evaluert ved å bruke de nye internasjonale kriteriene foreslått av de reviderte Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-retningslinjen (versjon 1.1). Endringer i den største diameteren (enedimensjonal måling) av tumorlesjonene og den korteste diameteren ved maligne lymfeknuter brukes i RECIST-kriteriene. For hver deltaker beregnes objektiv respons som 100 % ganger forskjellen mellom summen av målbare mållesjoner ved baseline og den minste summen av målbare mållesjoner oppnådd etter initiering av terapi, delt på summen av mållesjoner ved baseline.
Grunnlinje til dato for første dokumenterte radiografiske objektive respons, vurdert opp til 1 år
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Tid fra dag 1 av studiemedikamentell behandling til dato for første dokumenterte radiografisk progresjon eller klinisk progresjon, vurdert opp til 5 år
Korrelasjoner mellom baseline molekylære egenskaper og veier og PFS vil bli vurdert ved bruk av cox regresjonsmodell. I tillegg vil Kaplan-Meier plott bli brukt til å grafisk illustrere overlevelsesfordelingene over lagene av kategoriske molekylære prediktorer.
Tid fra dag 1 av studiemedikamentell behandling til dato for første dokumenterte radiografisk progresjon eller klinisk progresjon, vurdert opp til 5 år
Sykdomsspesifikk overlevelse (DSS)
Tidsramme: Tid fra dag 1 av studiemedikamentell behandling til dato for død av prostatakreft, vurdert inntil 5 år
Korrelasjoner mellom baseline molekylære egenskaper og veier og DSS vil bli vurdert ved bruk av cox regresjonsmodell. I tillegg vil Kaplan-Meier plott bli brukt til å grafisk illustrere overlevelsesfordelingene over lagene av kategoriske molekylære prediktorer.
Tid fra dag 1 av studiemedikamentell behandling til dato for død av prostatakreft, vurdert inntil 5 år
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: Tid fra dag 1 av studiemedikamentell behandling til dato for død uansett årsak, vurdert opp til 5 år
Korrelasjoner mellom baseline molekylære egenskaper og veier og OS vil bli vurdert ved bruk av cox regresjonsmodell. I tillegg vil Kaplan-Meier plott bli brukt til å grafisk illustrere overlevelsesfordelingene over lagene av kategoriske molekylære prediktorer.
Tid fra dag 1 av studiemedikamentell behandling til dato for død uansett årsak, vurdert opp til 5 år
Tid til prostataspesifikk antigen (PSA) progresjon
Tidsramme: Inntil 5 år
Korrelasjoner mellom baseline molekylære egenskaper og veier og tid til PSA-progresjon vil bli vurdert.
Inntil 5 år
Molekylære egenskaper og cellulære veier tilstede i svulster som utvikler seg til tross for behandling med enzalutamid
Tidsramme: Inntil 5 år
Tilfeldig skogklassifisering vil bli brukt for å identifisere molekylære egenskaper og veier som er tilstede hos pasienter med sykdomsprogresjon eller som avbryter behandling med enzalutamid.
Inntil 5 år
Endringer i antall sirkulerende tumorceller (CTC).
Tidsramme: Baseline til opptil 5 år
Lineær regresjonsmodell vil bli brukt for å vurdere assosiasjonen for endringer i CTC-tellinger fra baseline og maksimalt prostataspesifikt antigen (PSA) observert under studien.
Baseline til opptil 5 år
Grad av nedgang av prostataspesifikt antigen (PSA).
Tidsramme: Ved 12 uker
Grad av prostataspesifikt antigen (PSA) endring fra baseline til 12 uker. PSA ved uke 12 minus PSA ved baseline delt på PSA ved baseline og multiplisert med 100 %. Nedgang vist som negativ prosent og helning vist som positiv prosent.
Ved 12 uker
Maksimal prostataspesifikt antigen (PSA) reduksjon observert
Tidsramme: Inntil 5 år
Korrelasjoner mellom baseline molekylære egenskaper og veier og maksimal PSA-nedgang observert vil bli vurdert. Lineær regresjonsmodell vil bli brukt for å vurdere assosiasjonen for endringer i tellinger av sirkulerende tumorceller (CTC) fra baseline og maksimal PSA observert under studien.
Inntil 5 år
Tid på behandling
Tidsramme: Inntil 5 år
Sammenhengen mellom molekylære prediktorer og overlevelsesresultater (f.eks. progresjonsfri overlevelse [PFS], sykdomsfri overlevelse [DSS] og total overlevelse [OS]) og behandlingstid vil bli vurdert ved bruk av cox-regresjonsmodell.
Inntil 5 år

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

OHSU Knight Cancer Institute

Samarbeidspartnere

Astellas Pharma US, Inc.
Oregon Health and Science University

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Alexandra Sokolova, M.D., OHSU Knight Cancer Institute

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

5. februar 2014

Primær fullføring (Faktiske)

1. oktober 2019

Studiet fullført (Antatt)

1. juni 2024

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

26. mars 2014

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

26. mars 2014

Først lagt ut (Antatt)

31. mars 2014

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

22. mars 2024

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

20. mars 2024

Sist bekreftet

1. mars 2024

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • IRB00010241 (Annen identifikator: OHSU Knight Cancer Institute)
  • NCI-2014-00417 (Registeridentifikator: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • IIT000800
  • MR00045569

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere