Esta página foi traduzida automaticamente e a precisão da tradução não é garantida. Por favor, consulte o versão em inglês para um texto fonte.

Mecanismos genéticos e moleculares na avaliação da resposta em pacientes com câncer de próstata recebendo terapia com enzalutamida

20 de março de 2024 atualizado por: Alexandra Sokolova, M.D., OHSU Knight Cancer Institute

Mecanismos moleculares subjacentes à progressão do tumor apesar do tratamento com enzalutamida

Este estudo de fase II estuda os mecanismos genéticos e moleculares na avaliação da resposta em pacientes com câncer de próstata recebendo terapia com enzalutamida. Os andrógenos podem causar o crescimento de células de câncer de próstata. A terapia anti-hormonal, como a enzalutamida, pode diminuir a quantidade de andrógenos produzidos pelo organismo. Estudar amostras de tecido e sangue em laboratório de pacientes com câncer de próstata pode ajudar os médicos a entender melhor o câncer de próstata resistente à castração. Também pode ajudar os médicos a fazer melhorias no tratamento do câncer de próstata.

Visão geral do estudo

Status

Ativo, não recrutando

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

OBJETIVO PRIMÁRIO:

I. Avaliar as correlações entre as características e vias moleculares basais e a alteração do antígeno prostático específico (PSA) (</>= declínio de 50%) em 12 semanas versus (vs.) basal.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

I. Para medir a alteração do PSA em 12 semanas e em cada visita do estudo vs. linha de base após o tratamento com enzalutamida.

II. Para medir a resposta objetiva após o tratamento com enzalutamida. III. Avaliar as correlações entre as características e vias moleculares basais e a sobrevida livre de progressão, sobrevida específica da doença e sobrevida global.

4. Avaliar as correlações entre as características e vias moleculares basais e o tempo até a progressão do PSA.

V. Identificar características moleculares e vias celulares presentes em tumores de homens com câncer de próstata metastático resistente à castração (CRPC) que estão progredindo apesar do tratamento com enzalutamida.

VI. Explorar a correlação entre características e vias moleculares basais e alterações nas contagens de células tumorais circulantes (CTCs).

VII. Explorar a correlação entre as características e vias moleculares basais e a resposta objetiva.

VIII. Avaliar as correlações entre as características e vias moleculares basais e o grau de declínio do PSA em 12 semanas e o declínio máximo do PSA observado durante o estudo.

IX. Avaliar as correlações entre as características moleculares basais e o tempo de tratamento.

OBJETIVOS EXPLORATÓRIOS:

I. Avaliar as correlações entre as características moleculares do ácido desoxirribonucléico (DNA) (cfDNA) livres de células do sangue e as características e vias moleculares das amostras de biópsia.

II. Para avaliar as correlações entre as características moleculares do cfDNA e os pontos finais nos objetivos primários e secundários listados acima.

III. Avaliar as correlações entre o DNA livre de células e as características moleculares do tumor e alterações no PSA após a descontinuação da enzalutamida.

4. Explorar correlações com características moleculares basais e histologia tecidual.

V. Explorar as correlações com a histologia do tecido basal e alteração do PSA, tempo para progressão do PSA, tempo de tratamento, sobrevida livre de progressão e sobrevida global.

CONTORNO:

Os pacientes recebem enzalutamida por via oral (PO) uma vez ao dia (QD) na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes são submetidos a uma biópsia de tumor de um local metastático no início do estudo (antes do início da enzalutamida) e após o tempo de progressão. Os pacientes podem continuar o tratamento após a progressão, a critério do investigador.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados em 2-3 ou 6 semanas e depois a cada 12 semanas.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

36

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • California
      • San Francisco, California, Estados Unidos, 94115
        • UCSF Medical Center-Mount Zion
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
        • OHSU Knight Cancer Institute

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • Adenocarcinoma da próstata confirmado histológica ou citologicamente sem carcinoma puro de pequenas células; pacientes sem adenocarcinoma confirmado histologicamente podem ser elegíveis se tanto o médico assistente quanto o investigador principal (PI) do estudo concordarem que o histórico do paciente é inequivocamente indicativo de adenocarcinoma avançado
  • Terapia contínua de privação de andrógenos com um análogo do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) ou orquiectomia (ou seja, castração cirúrgica ou médica); pacientes que não fizeram orquiectomia devem manter terapia análoga de GnRH eficaz durante o estudo
  • Evidência radiográfica de metástases regionais ou distantes com suspeita de tumor em área segura para biópsia
  • Vontade de se submeter a uma biópsia do tumor no início e na progressão da doença
  • Nível sérico de testosterona < 50 ng/dL na triagem

  • Doença progressiva por PSA ou imagem no cenário de castração médica ou cirúrgica; a progressão da doença para entrada no estudo é definida como um ou mais dos três critérios a seguir:

    • Evidência de PSA para câncer de próstata progressivo que consiste em um nível de PSA de pelo menos 2 ng/ml que aumentou em pelo menos 2 ocasiões sucessivas, com pelo menos 1 semana de intervalo; se o valor de PSA confirmatório for menor que o valor de triagem, um valor de PSA adicional maior que #2 será necessário para documentar a progressão de >= 1 semana

      • Valores de PSA a serem obtidos >= 1 semana de intervalo
    • Progressão da doença dos tecidos moles definida pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
    • Progressão da doença óssea definida por duas ou mais novas lesões na cintilografia óssea
  • O médico do paciente já recomendou enzalutamida para tratamento da progressão
  • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
  • Disposto e capaz de dar consentimento informado
  • Expectativa de vida estimada >= 6 meses
  • Indivíduos que têm parceiros com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método de controle de natalidade com proteção de barreira adequada, conforme determinado como aceitável pelo investigador principal e patrocinador durante o estudo e por 1 semana após a última administração do medicamento do estudo
  • Um mínimo de 4 semanas decorridos sem terapia antiandrogênica antes da inscrição para flutamida e 6 semanas para bicalutamida e nilutamida sem evidência de uma resposta de retirada antiandrogênica; pacientes que NUNCA tiveram um declínio de PSA com a terapia antiandrogênica mais recente ou em quem a resposta ao antiandrogênico mais recente foi < 3 meses requerem apenas um período de washout de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
  • É necessário um mínimo de 4 semanas de terapias anticancerígenas sistêmicas anteriores ou 3 semanas para tratamento de radiação antes da inscrição

Critério de exclusão:

  • Doença grave concomitante, infecção ou comorbidade que, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para inscrição
  • Tratamento prévio com docetaxel para câncer de próstata metastático
  • Metástases conhecidas no cérebro ou doença epidural ativa (NOTA: pacientes com doença epidural tratada são permitidos)
  • Contagem absoluta de neutrófilos < 1.000/uL
  • Contagem de plaquetas < 75.000/uL
  • Hemoglobina < 9 g/dL na consulta de triagem; (NOTA: o sujeito pode não ter recebido nenhum fator de crescimento ou transfusão de sangue dentro de sete dias dos valores laboratoriais hematológicos obtidos na visita de triagem)
  • Bilirrubina total (TBL) > 2,5 vezes o limite superior do normal na consulta de triagem
  • Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 vezes o limite superior do normal na consulta de triagem
  • Creatinina (Cr) > 2 mg/dL na visita de triagem
  • Tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) > 1,5 vezes o limite superior do normal
  • Tratamento prévio com um agente que bloqueia a síntese de androgênio adrenal (por exemplo, acetato de abiraterona, TAK-700, TOK-001, cetoconazol) ou antagonistas do receptor de andrógeno (AR) de segunda geração (por exemplo, BMS 641988, ARN-509,TOK-001)
  • Corticosteróides sistêmicos superiores ao equivalente a 10 mg de prednisona por dia dentro de 4 semanas após a administração do medicamento em estudo são proibidos
  • Lesões ósseas estruturalmente instáveis ​​sugerindo fratura iminente
  • Tratamento anterior com enzalutamida (MDV3100)
  • Contra-indicações médicas para interromper a aspirina, Coumadin ou outros anticoagulantes antes de biópsias tumorais guiadas por imagem; seguir as diretrizes institucionais ao determinar os medicamentos a serem evitados e a duração do washout
  • Planos para iniciar o tratamento com um agente experimental durante o estudo
  • História de convulsão ou condição que pode predispor à convulsão; também, história de perda de consciência ou ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses (dia 1 visita)
  • Uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 gemfibrozil ou trimetoprim (Bactrim)
  • História de síndrome de má absorção conhecida ou cirurgia(s) anterior(es) que pode(m) levar à má absorção
  • Uso de produtos fitoterápicos que podem ter atividade hormonal anti-câncer de próstata e/ou são conhecidos por diminuir os níveis de PSA (por exemplo, saw palmetto) dentro de 4 semanas após a administração do medicamento do estudo (dia 1)
  • Uso dos seguintes medicamentos dentro de 4 semanas após a administração do medicamento do estudo: 5 inibidores de alfa-redutase (finasterida, dutasterida), estrogênios, acetato de ciproterona, agentes biológicos ou outros agentes com atividade antitumoral contra câncer de próstata e andrógenos (testosterona, diidroepiandrosterona [ DHEA], etc.)
  • Uma segunda malignidade ativa, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou outra neoplasia não invasiva ou in situ

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Tratamento (Enzalutamida)
Os pacientes recebem enzalutamida PO QD na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes são submetidos a uma biópsia de tumor de um local metastático no início do estudo (antes do início da enzalutamida) e após o tempo de progressão. De acordo com o investigador, os pacientes podem continuar o tratamento além da progressão.
Medicamento: Enzalutamida
Dado PO
Outros nomes:
  • Xtandi
  • MDV3100
  • ASP9785

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Porcentagem de participantes com um declínio >= 50% no valor do antígeno prostático específico (PSA)
Prazo: Linha de base para 12 semanas
A porcentagem de participantes com declínio >= 50% nos valores de PSA será relatada com intervalo de confiança exato de 95%. Para cada participante, o declínio percentual nos valores de PSA é calculado como 100% vezes a diferença entre os valores de PSA obtidos na linha de base e 12 semanas dividido pelos valores de PSA na linha de base. Porcentagem de participantes determinada como 100% vezes o número de participantes com >= 50% de declínio dividido pelo número total de participantes.
Linha de base para 12 semanas
Porcentagem de participantes com alterações e mutações no número de cópias do gene 53 da proteína tumoral (TP53)
Prazo: Linha de base para 12 semanas
Avalie a associação entre a resposta do PSA 12 semanas após o início da terapia e as alterações e mutações no número de cópias TP53 no início do estudo. A regressão logística simples foi planejada, mas devido ao tamanho da amostra, usamos o teste Exato de Fisher. A porcentagem de pacientes em cada braço com alterações e mutações no número de cópias TP53 será relatada e a razão de chances com intervalo de confiança bilateral de 95% será calculada.
Linha de base para 12 semanas
Porcentagem de participantes com alterações e mutações no número de cópias do gene homólogo de fosfatase e tensina (PTEN)
Prazo: Linha de base para 12 semanas
Avaliar a associação entre a resposta do PSA 12 semanas após o início da terapia e as alterações e mutações no número de cópias do PTEN no início do estudo. A regressão logística simples foi planejada, mas devido ao tamanho da amostra, usamos o teste Exato de Fisher. A porcentagem de pacientes em cada braço com alterações e mutações no número de cópias do PTEN será relatada e a razão de chances com intervalo de confiança bilateral de 95% será calculada.
Linha de base para 12 semanas
Porcentagem de participantes com alterações e mutações no número de cópias do gene do retinoblastoma (RB1)
Prazo: Linha de base para 12 semanas
Avalie a associação entre a resposta do PSA 12 semanas após o início da terapia e as alterações e mutações no número de cópias RB1 no início do estudo. A regressão logística simples foi planejada, mas devido ao tamanho da amostra, usamos o teste Exato de Fisher. A porcentagem de pacientes em cada braço com alterações e mutações no número de cópias RB1 será relatada e a razão de chances com intervalo de confiança bilateral de 95% será calculada.
Linha de base para 12 semanas
Expressão de RNA mensageiro (mRNA) de receptor androgênico (AR)
Prazo: Linha de base para 12 semanas
Expressão mediana de AR mRNA entre respondedores e não respondedores.
Linha de base para 12 semanas
Expressão da Variante 7 do Receptor de Androgênio (AR-V7)
Prazo: Linha de base para 12 semanas
Expressão mediana de AR-V7 entre respondedores e não respondedores.
Linha de base para 12 semanas
Porcentagem de participantes com alterações e mutações no número de cópias do receptor de andrógeno (AR)
Prazo: Linha de base para 12 semanas
Avalie a associação entre a resposta do PSA 12 semanas após o início da terapia e as alterações e mutações no número de cópias AR na linha de base. A regressão logística simples foi planejada, mas devido ao tamanho da amostra, usamos o teste Exato de Fisher. A porcentagem de pacientes em cada braço com alterações e mutações no número de cópias AR será relatada e a razão de chances com intervalo de confiança bilateral de 95% será calculada.
Linha de base para 12 semanas
Número de participantes com expressão proteica de AR
Prazo: Linha de base para 12 semanas
O número de participantes, respondedores e não respondedores, que apresentaram expressão de proteína de AR.
Linha de base para 12 semanas
Nível de atividade do receptor de andrógeno (AR)
Prazo: Linha de base para 12 semanas
Pontuação de enriquecimento normalizada mediana (NES) Níveis de atividade AR de respondedores e não respondedores. A Análise de Enriquecimento de Conjunto de Genes (GSEA) é usada para interpretar dados de expressão gênica. A pontuação de enriquecimento de GSEA (ES) reflete o grau em que um conjunto de genes (GS) é super-representado no topo ou no final de uma lista classificada de genes. O ES é calculado percorrendo a lista, aumentando uma estatística de soma contínua quando um gene está no GS e diminuindo quando não está. A magnitude do incremento depende da correlação do gene com o fenótipo. ES é o desvio máximo de zero encontrado ao percorrer a lista. ES positivo indica enriquecimento de GS no topo da lista; negativo indica enriquecimento GS na parte inferior. GSEA calcula NES como ES real dividido pela média (ESs contra todas as permutações do conjunto de dados). A baixa atividade de AR tem sido associada à haste e à plasticidade da linhagem, que são reconhecidas como uma causa de resistência adquirida a terapias direcionadas a AR.
Linha de base para 12 semanas

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Alterações do Antígeno Prostático Específico (PSA)
Prazo: Linha de base até 5 anos
Será avaliado.
Linha de base até 5 anos
Porcentagem de participantes com uma resposta objetiva
Prazo: Linha de base até a data da primeira resposta objetiva radiográfica documentada, avaliada até 1 ano
A porcentagem de participantes com uma resposta objetiva será relatada com intervalo de confiança exato de 95%. A resposta radiográfica objetiva é avaliada usando os novos critérios internacionais propostos pela diretriz revisada dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) (versão 1.1). Alterações no maior diâmetro (medida unidimensional) das lesões tumorais e no menor diâmetro no caso de linfonodos malignos são utilizadas nos critérios do RECIST. Para cada participante, a resposta objetiva é calculada como 100% vezes a diferença entre a soma das lesões-alvo mensuráveis ​​na linha de base e a menor soma das lesões-alvo mensuráveis ​​alcançadas após o início da terapia, dividida pela soma das lesões-alvo na linha de base.
Linha de base até a data da primeira resposta objetiva radiográfica documentada, avaliada até 1 ano
Sobrevivência livre de progressão (PFS)
Prazo: Tempo desde o dia 1 do tratamento medicamentoso do estudo até a data da primeira progressão radiográfica documentada ou progressão clínica, avaliada até 5 anos
As correlações entre características e vias moleculares basais e PFS serão avaliadas usando o modelo de regressão de Cox. Além disso, gráficos de Kaplan-Meier serão usados ​​para ilustrar graficamente as distribuições de sobrevivência entre os estratos de preditores moleculares categóricos.
Tempo desde o dia 1 do tratamento medicamentoso do estudo até a data da primeira progressão radiográfica documentada ou progressão clínica, avaliada até 5 anos
Sobrevivência específica da doença (DSS)
Prazo: Tempo desde o dia 1 do tratamento com o medicamento do estudo até a data da morte por câncer de próstata, avaliado em até 5 anos
As correlações entre as características e vias moleculares basais e o DSS serão avaliadas usando o modelo de regressão de Cox. Além disso, gráficos de Kaplan-Meier serão usados ​​para ilustrar graficamente as distribuições de sobrevivência entre os estratos de preditores moleculares categóricos.
Tempo desde o dia 1 do tratamento com o medicamento do estudo até a data da morte por câncer de próstata, avaliado em até 5 anos
Sobrevivência geral (OS)
Prazo: Tempo desde o dia 1 do tratamento com o medicamento do estudo até a data da morte por qualquer causa, avaliada em até 5 anos
As correlações entre características moleculares basais e vias e OS serão avaliadas usando o modelo de regressão de Cox. Além disso, gráficos de Kaplan-Meier serão usados ​​para ilustrar graficamente as distribuições de sobrevivência entre os estratos de preditores moleculares categóricos.
Tempo desde o dia 1 do tratamento com o medicamento do estudo até a data da morte por qualquer causa, avaliada em até 5 anos
Tempo para Progressão do Antígeno Prostático Específico (PSA)
Prazo: Até 5 anos
As correlações entre as características e vias moleculares basais e o tempo para a progressão do PSA serão avaliadas.
Até 5 anos
Características moleculares e vias celulares presentes em tumores que estão progredindo apesar do tratamento com enzalutamida
Prazo: Até 5 anos
A classificação de Random Forests será usada para identificar características e vias moleculares presentes em pacientes com progressão da doença ou que descontinuam o tratamento com Enzalutamida.
Até 5 anos
Alterações nas contagens de células tumorais circulantes (CTC)
Prazo: Linha de base até 5 anos
O modelo de regressão linear será usado para avaliar a associação de alterações nas contagens de CTC da linha de base e antígeno específico da próstata (PSA) máximo observado durante o estudo.
Linha de base até 5 anos
Grau de Declínio do Antígeno Prostático Específico (PSA)
Prazo: Com 12 semanas
Grau de alteração do antígeno específico da próstata (PSA) desde a linha de base até 12 semanas. PSA na semana 12 menos PSA na linha de base dividido pelo PSA na linha de base e multiplicado por 100%. Declínio mostrado como percentual negativo e inclinação mostrado como percentual positivo.
Com 12 semanas
Declínio Máximo do Antígeno Prostático Específico (PSA) Observado
Prazo: Até 5 anos
Serão avaliadas as correlações entre as características e vias moleculares basais e o declínio máximo do PSA observado. O modelo de regressão linear será usado para avaliar a associação de alterações nas contagens de células tumorais circulantes (CTC) desde a linha de base e o PSA máximo observado durante o estudo.
Até 5 anos
Tempo de tratamento
Prazo: Até 5 anos
A associação entre preditores moleculares e resultados de sobrevida (por exemplo, sobrevida livre de progressão [PFS], sobrevida livre de doença [DSS] e sobrevida global [OS]) e tempo de tratamento será avaliada usando o modelo de regressão de Cox.
Até 5 anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

OHSU Knight Cancer Institute

Colaboradores

Astellas Pharma US, Inc.
Oregon Health and Science University

Investigadores

  • Investigador principal: Alexandra Sokolova, M.D., OHSU Knight Cancer Institute

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

5 de fevereiro de 2014

Conclusão Primária (Real)

1 de outubro de 2019

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de junho de 2024

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

26 de março de 2014

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

26 de março de 2014

Primeira postagem (Estimado)

31 de março de 2014

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

22 de março de 2024

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

20 de março de 2024

Última verificação

1 de março de 2024

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • IRB00010241 (Outro identificador: OHSU Knight Cancer Institute)
  • NCI-2014-00417 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • IIT000800
  • MR00045569

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

Se inscrever