Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Генетические и молекулярные механизмы оценки ответа у пациентов с раком предстательной железы, получающих терапию энзалутамидом

20 марта 2024 г. обновлено: Alexandra Sokolova, M.D., OHSU Knight Cancer Institute

Молекулярные механизмы, лежащие в основе прогрессирования опухоли, несмотря на лечение энзалутамидом

В этом испытании фазы II изучаются генетические и молекулярные механизмы оценки ответа у пациентов с раком предстательной железы, получающих терапию энзалутамидом. Андрогены могут вызывать рост клеток рака предстательной железы. Антигормональная терапия, такая как энзалутамид, может уменьшить количество андрогенов, вырабатываемых организмом. Лабораторное изучение образцов тканей и крови пациентов с раком предстательной железы может помочь врачам лучше понять резистентный к кастрации рак предстательной железы. Это также может помочь врачам улучшить лечение рака предстательной железы.

Обзор исследования

Статус

Активный, не рекрутирующий

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ:

I. Оценить корреляцию между исходными молекулярными характеристиками и путями и изменением уровня простатического специфического антигена (PSA) (</>= снижение на 50%) через 12 недель по сравнению с исходным уровнем.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Измерить изменение уровня ПСА через 12 недель и при каждом визите в рамках исследования по сравнению с исходным уровнем после лечения энзалутамидом.

II. Измерить объективный ответ после лечения энзалутамидом. III. Оценить корреляции между исходными молекулярными особенностями и путями и выживаемостью без прогрессирования, выживаемостью по конкретным заболеваниям и общей выживаемостью.

IV. Оценить корреляции между исходными молекулярными характеристиками и путями и временем до прогрессирования ПСА.

V. Определить молекулярные особенности и клеточные пути, присутствующие в опухолях мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ), которые прогрессируют, несмотря на лечение энзалутамидом.

VI. Изучить корреляцию между исходными молекулярными особенностями и путями и изменениями количества циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК).

VII. Изучить корреляцию между исходными молекулярными характеристиками и путями и объективным ответом.

VIII. Оценить корреляции между исходными молекулярными характеристиками и путями и степенью снижения ПСА через 12 недель и максимальным снижением ПСА, наблюдаемым во время исследования.

IX. Оценить корреляцию между исходными молекулярными характеристиками и временем лечения.

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ЦЕЛИ:

I. Оценить корреляцию между молекулярными характеристиками бесклеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (вкДНК) из крови и молекулярными характеристиками и путями из образцов биопсии.

II. Оценить корреляции между молекулярными характеристиками вкДНК и конечными точками в основных и второстепенных целях, перечисленных выше.

III. Оценить корреляцию между бесклеточной ДНК и молекулярными особенностями опухоли и изменениями уровня ПСА после прекращения приема энзалутамида.

IV. Изучить корреляции с исходными молекулярными особенностями и гистологией тканей.

V. Изучить корреляции с исходной гистологией ткани и изменением ПСА, временем до прогрессирования ПСА, временем лечения, выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью.

КОНТУР:

Пациенты получают энзалутамид перорально (перорально) один раз в день (QD) при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациентам проводят биопсию опухоли в месте метастазирования при включении в исследование (до начала лечения энзалутамидом) и по истечении времени прогрессирования. Пациенты могут продолжать лечение после прогрессирования по усмотрению исследователя.

После завершения исследуемого лечения пациентов осматривают через 2-3 или 6 недель, а затем каждые 12 недель.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

36

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • California
      • San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94115
        • UCSF Medical Center-Mount Zion
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Соединенные Штаты, 97239
        • OHSU Knight Cancer Institute

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы без чистой мелкоклеточной карциномы; пациенты без гистологически подтвержденной аденокарциномы могут иметь право на участие, если и лечащий врач, и главный исследователь исследования (PI) согласны с тем, что история пациента однозначно указывает на распространенную аденокарциному.
  • Постоянная андрогенная депривация с помощью аналога гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ) или орхиэктомия (например, хирургическая или медикаментозная кастрация); пациенты, у которых не было орхиэктомии, должны поддерживать эффективную терапию аналогами ГнРГ на протяжении всего исследования.
  • Рентгенологические признаки регионарных или отдаленных метастазов с подозрением на опухоль в области, безопасной для биопсии
  • Готовность пройти биопсию опухоли на исходном уровне и при прогрессировании заболевания
  • Уровень тестостерона в сыворотке < 50 нг/дл при скрининге

  • Прогрессирование заболевания по данным ПСА или визуализации в условиях медикаментозной или хирургической кастрации; прогрессирование заболевания для включения в исследование определяется как один или несколько из следующих трех критериев:

    • Свидетельство ПСА о прогрессирующем раке предстательной железы, состоящее из уровня ПСА не менее 2 нг/мл, который повышался как минимум 2 раза подряд с интервалом не менее 1 недели; если подтверждающее значение ПСА меньше, чем значение скрининга, то потребуется дополнительное значение ПСА, превышающее #2, для документирования прогрессирования >= 1 недели

      • Значения ПСА должны быть получены с интервалом >= 1 нед.
    • Прогрессирование заболевания мягких тканей, определяемое Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
    • Прогрессирование заболевания костей определяется наличием двух или более новых поражений при сканировании костей.
  • Врач пациента уже рекомендовал энзалутамид для лечения прогрессирования
  • Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
  • Желание и возможность дать информированное согласие
  • Расчетная продолжительность жизни >= 6 месяцев
  • Субъекты, у которых есть партнеры детородного возраста, должны быть готовы использовать метод контроля над рождаемостью с адекватной барьерной защитой, признанной приемлемой главным исследователем и спонсором во время исследования и в течение 1 недели после последнего введения исследуемого препарата.
  • Прошло как минимум 4 недели после начала антиандрогенной терапии до начала лечения флутамидом и 6 недель для приема бикалутамида и нилутамида без признаков реакции отмены антиандрогенов; пациенты, у которых НИКОГДА НЕ БЫЛО снижения уровня ПСА при самой последней антиандрогенной терапии или у которых ответ на самую последнюю антиандрогенную терапию был менее 3 месяцев, требуют только 2-недельного периода вымывания перед первой дозой исследуемого препарата.
  • Требуется минимум 4 недели после предшествующей системной противораковой терапии или 3 недели для лучевой терапии до включения в исследование.

Критерий исключения:

  • Тяжелое сопутствующее заболевание, инфекция или сопутствующая патология, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для включения в исследование.
  • Предшествующее лечение доцетакселом по поводу метастатического рака предстательной железы
  • Известные метастазы в головной мозг или активное эпидуральное заболевание (ПРИМЕЧАНИЕ: допускаются пациенты с пролеченным эпидуральным заболеванием)
  • Абсолютное количество нейтрофилов < 1000/мкл
  • Количество тромбоцитов < 75 000/мкл
  • Гемоглобин < 9 г/дл во время скринингового визита; (ПРИМЕЧАНИЕ: субъект может не получать какие-либо факторы роста или переливание крови в течение семи дней после гематологических лабораторных показателей, полученных во время скринингового визита)
  • Общий билирубин (ТБЛ) более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы на скрининговом визите
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы на скрининговом визите
  • Креатинин (Cr) > 2 мг/дл на скрининговом визите
  • Протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) > 1,5 раза выше верхней границы нормы
  • Предшествующее лечение агентом, блокирующим синтез андрогенов надпочечниками (например, абиратерона ацетат, TAK-700, TOK-001, кетоконазол) или антагонисты андрогенных рецепторов (AR) второго поколения (например, BMS 641988, ARN-509, TOK-001)
  • Системные кортикостероиды, превышающие эквивалент 10 мг преднизолона в день в течение 4 недель после приема исследуемого препарата, запрещены.
  • Структурно нестабильные поражения костей, предполагающие надвигающийся перелом
  • Предшествующее лечение энзалутамидом (MDV3100)
  • Медицинские противопоказания к прекращению приема аспирина, кумадина или других антикоагулянтов перед биопсией опухоли под визуальным контролем; следуйте институциональным рекомендациям при определении препаратов, которых следует избегать, и продолжительности вымывания
  • Планы начать лечение исследуемым агентом во время исследования
  • История судорог или состояний, которые могут предрасполагать к судорогам; также история потери сознания или транзиторной ишемической атаки в течение 12 месяцев (посещение в день 1)
  • Одновременное применение сильных ингибиторов CYP2C8 гемфиброзила или триметоприма (Бактрим)
  • Известный синдром мальабсорбции в анамнезе или предшествующие хирургические вмешательства, которые могут привести к мальабсорбции
  • Использование растительных продуктов, которые могут обладать гормональной активностью против рака простаты и/или известно, что они снижают уровень ПСА (например, пальметто) в течение 4 недель после приема исследуемого препарата (день 1)
  • Использование следующих препаратов в течение 4 недель после введения исследуемого препарата: ингибиторы 5-альфа-редуктазы (финастерид, дутастерид), эстрогены, ципротерона ацетат, биологические или другие препараты с противоопухолевой активностью против рака предстательной железы и андрогены (тестостерон, дигидроэпиандростерон). ДГЭА] и др.)
  • Второе активное злокачественное новообразование, за исключением адекватно леченного немеланомного рака кожи или другого неинвазивного новообразования или новообразования in situ.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Лечение (Энзалутамид)
Пациенты получают энзалутамид перорально QD при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациентам проводят биопсию опухоли в месте метастазирования при включении в исследование (до начала лечения энзалутамидом) и по истечении времени прогрессирования. Согласно исследователю, пациенты могут продолжать лечение после прогрессирования.
Лекарство: Энзалутамид
Данный заказ на поставку
Другие имена:
  • Кстанди
  • МДВ3100
  • ASP9785

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Процент участников со снижением >= 50% уровня простат-специфического антигена (ПСА)
Временное ограничение: Исходный уровень до 12 недель
Процент участников со снижением значений ПСА >= 50% будет указан с точным доверительным интервалом 95%. Для каждого участника процентное снижение значений ПСА рассчитывается как 100%, умноженное на разницу между значениями ПСА, полученными на исходном уровне и через 12 недель, деленное на исходные значения ПСА. Процент участников определяется как 100%, умноженное на количество участников со снижением >= 50%, деленное на общее количество участников.
Исходный уровень до 12 недель
Процент участников с изменениями и мутациями числа копий гена 53 опухолевого белка (TP53)
Временное ограничение: Исходный уровень до 12 недель
Оценить связь между ответом ПСА через 12 недель после начала терапии и изменениями числа копий TP53 и мутациями на исходном уровне. Была запланирована простая логистическая регрессия, но из-за размера выборки мы использовали точный критерий Фишера. Будет сообщен процент пациентов в каждой группе с изменениями числа копий и мутациями TP53, и будет рассчитано отношение шансов с двусторонним 95% доверительным интервалом.
Исходный уровень до 12 недель
Процент участников с изменениями и мутациями числа копий гена гомолога фосфатазы и тензина (PTEN)
Временное ограничение: Исходный уровень до 12 недель
Оцените связь между ответом ПСА через 12 недель после начала терапии и изменениями числа копий PTEN и мутациями на исходном уровне. Была запланирована простая логистическая регрессия, но из-за размера выборки мы использовали точный критерий Фишера. Будет сообщен процент пациентов в каждой группе с изменениями числа копий и мутациями PTEN, и будет рассчитано отношение шансов с двусторонним 95% доверительным интервалом.
Исходный уровень до 12 недель
Процент участников с изменениями и мутациями числа копий гена ретинобластомы (RB1)
Временное ограничение: Исходный уровень до 12 недель
Оценить связь между ответом ПСА через 12 недель после начала терапии и изменениями числа копий RB1 и мутациями на исходном уровне. Была запланирована простая логистическая регрессия, но из-за размера выборки мы использовали точный критерий Фишера. Будет сообщен процент пациентов в каждой группе с изменениями числа копий и мутациями RB1, и будет рассчитано отношение шансов с двусторонним 95% доверительным интервалом.
Исходный уровень до 12 недель
Экспрессия матричной РНК (мРНК) андрогенового рецептора (AR)
Временное ограничение: Исходный уровень до 12 недель
Средняя экспрессия мРНК AR между ответившими и не ответившими.
Исходный уровень до 12 недель
Экспрессия варианта 7 рецептора андрогенов (AR-V7)
Временное ограничение: Исходный уровень до 12 недель
Медиана экспрессии AR-V7 между ответившими и не ответившими.
Исходный уровень до 12 недель
Процент участников с изменениями и мутациями числа копий рецептора андрогена (AR)
Временное ограничение: Исходный уровень до 12 недель
Оценить связь между ответом ПСА через 12 недель после начала терапии и изменениями числа копий AR и мутациями на исходном уровне. Была запланирована простая логистическая регрессия, но из-за размера выборки мы использовали точный критерий Фишера. Будет сообщен процент пациентов в каждой группе с изменениями числа копий AR и мутациями, и будет рассчитано отношение шансов с двусторонним 95% доверительным интервалом.
Исходный уровень до 12 недель
Количество участников с белковой экспрессией AR
Временное ограничение: Исходный уровень до 12 недель
Количество участников, ответивших и не ответивших, у которых была обнаружена экспрессия белка AR.
Исходный уровень до 12 недель
Уровень активности рецепторов андрогенов (АР)
Временное ограничение: Исходный уровень до 12 недель
Медианная нормализованная оценка обогащения (NES) Уровни активности AR ответивших и не ответивших. Анализ обогащения набора генов (GSEA) используется для интерпретации данных экспрессии генов. Показатель обогащения GSEA (ES) отражает степень чрезмерной представленности набора генов (GS) в верхней или нижней части ранжированного списка генов. ES рассчитывается путем прохода по списку, увеличивая статистику текущей суммы, когда ген находится в GS, и уменьшая, когда это не так. Величина прироста зависит от корреляции гена с фенотипом. ES — это максимальное отклонение от нуля при обходе списка. Положительный ES указывает на обогащение GS вверху списка; отрицательный указывает на обогащение GS в нижней части. GSEA рассчитывает NES как фактический ES, деленный на среднее значение (ES по всем перестановкам набора данных). Низкая активность AR была связана с пластичностью стебля и клона, которые признаны причиной приобретенной устойчивости к терапии, направленной на AR.
Исходный уровень до 12 недель

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменения простатспецифического антигена (ПСА)
Временное ограничение: Базовый до 5 лет
Будет оцениваться.
Базовый до 5 лет
Процент участников с объективным ответом
Временное ограничение: Исходный уровень до даты первого задокументированного радиографического объективного ответа, оцененный до 1 года
Процент участников с объективным ответом будет указан с точным доверительным интервалом 95%. Объективный радиографический ответ оценивается с использованием новых международных критериев, предложенных в пересмотренном руководстве «Критерии оценки ответа при солидных опухолях» (RECIST) (версия 1.1). В критериях RECIST используются изменения наибольшего диаметра (одномерное измерение) опухолевых поражений и наименьшего диаметра в случае злокачественных лимфатических узлов. Для каждого участника объективный ответ рассчитывается как 100% умноженная на разницу между суммой измеримых целевых поражений на исходном уровне и наименьшей суммой измеримых целевых поражений, достигнутых после начала терапии, деленная на сумму целевых поражений на исходном уровне.
Исходный уровень до даты первого задокументированного радиографического объективного ответа, оцененный до 1 года
Выживание без прогресса (PFS)
Временное ограничение: Время от 1-го дня лечения исследуемым лекарственным средством до даты первого зарегистрированного радиографического прогрессирования или клинического прогрессирования, оцененное до 5 лет.
Корреляции между исходными молекулярными характеристиками и путями и ВБП будут оцениваться с использованием регрессионной модели Кокса. Кроме того, графики Каплана-Мейера будут использоваться для графической иллюстрации распределения выживаемости по слоям категориальных молекулярных предикторов.
Время от 1-го дня лечения исследуемым лекарственным средством до даты первого зарегистрированного радиографического прогрессирования или клинического прогрессирования, оцененное до 5 лет.
Болезнеспецифическая выживаемость (DSS)
Временное ограничение: Время от 1-го дня лечения исследуемым лекарственным средством до даты смерти от рака предстательной железы, оцененное до 5 лет.
Корреляции между исходными молекулярными характеристиками и путями и DSS будут оцениваться с использованием модели регрессии Кокса. Кроме того, графики Каплана-Мейера будут использоваться для графической иллюстрации распределения выживаемости по слоям категориальных молекулярных предикторов.
Время от 1-го дня лечения исследуемым лекарственным средством до даты смерти от рака предстательной железы, оцененное до 5 лет.
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: Время от 1-го дня лечения исследуемым лекарственным средством до даты смерти от любой причины, оцененное до 5 лет
Корреляции между исходными молекулярными характеристиками и путями и ОВ будут оцениваться с использованием модели регрессии Кокса. Кроме того, графики Каплана-Мейера будут использоваться для графической иллюстрации распределения выживаемости по слоям категориальных молекулярных предикторов.
Время от 1-го дня лечения исследуемым лекарственным средством до даты смерти от любой причины, оцененное до 5 лет
Время до прогрессирования простат-специфического антигена (ПСА)
Временное ограничение: До 5 лет
Будут оцениваться корреляции между исходными молекулярными характеристиками и путями и временем до прогрессирования ПСА.
До 5 лет
Молекулярные особенности и клеточные пути, присутствующие в опухолях, которые прогрессируют, несмотря на лечение энзалутамидом
Временное ограничение: До 5 лет
Классификация Random Forests будет использоваться для определения молекулярных особенностей и путей, присутствующих у пациентов с прогрессированием заболевания или у пациентов, прекративших лечение энзалутамидом.
До 5 лет
Изменения количества циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК)
Временное ограничение: Базовый до 5 лет
Модель линейной регрессии будет использоваться для оценки ассоциации изменений количества ЦОК по сравнению с исходным уровнем и максимальным простат-специфическим антигеном (ПСА), наблюдаемым во время исследования.
Базовый до 5 лет
Степень снижения простатспецифического антигена (ПСА)
Временное ограничение: В 12 недель
Степень изменения простатспецифического антигена (ПСА) от исходного уровня до 12 недель. ПСА на 12-й неделе минус ПСА на исходном уровне, разделенный на исходный уровень ПСА и умноженный на 100%. Спад показан как отрицательный процент, а наклон показан как положительный процент.
В 12 недель
Наблюдаемое максимальное снижение простатспецифического антигена (ПСА)
Временное ограничение: До 5 лет
Будут оцениваться корреляции между исходными молекулярными характеристиками и путями и наблюдаемым максимальным снижением уровня ПСА. Модель линейной регрессии будет использоваться для оценки ассоциации изменений количества циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) по сравнению с исходным уровнем и максимальным уровнем ПСА, наблюдаемым во время исследования.
До 5 лет
Время лечения
Временное ограничение: До 5 лет
Связь между молекулярными предикторами и результатами выживаемости (например, выживаемостью без прогрессирования [ВБП], выживаемостью без признаков заболевания [DSS] и общей выживаемостью [ОВ]) и временем лечения будет оцениваться с использованием регрессионной модели Кокса.
До 5 лет

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

OHSU Knight Cancer Institute

Соавторы

Astellas Pharma US, Inc.
Oregon Health and Science University

Следователи

  • Главный следователь: Alexandra Sokolova, M.D., OHSU Knight Cancer Institute

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

5 февраля 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 октября 2019 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 июня 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

26 марта 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

26 марта 2014 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

31 марта 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

22 марта 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

20 марта 2024 г.

Последняя проверка

1 марта 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • IRB00010241 (Другой идентификатор: OHSU Knight Cancer Institute)
  • NCI-2014-00417 (Идентификатор реестра: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • IIT000800
  • MR00045569

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться