Kliniske biomarkører i alfa-mannosidose

Alfa-mannosidose (AMD) er en arvelig lysosomal lagringsforstyrrelse forårsaket av mutasjoner i LAMAN-genet, som koder for lysosomal alfa-mannosidase og er preget av nevroutviklingsforsinkelse, mild immunsvikt, ansikts- og skjelettavvik, hørselshemming, intellektuell funksjonshemming, muskelsvakhet og ataksi. Progresjonen av nevromuskulær og skjelettforverring er snikende, som skjer over flere tiår, noe som gjør de fleste pasienter rullestolavhengige. Ingen konsekvent vellykket behandling er tilgjengelig. For å bedre karakterisere den biokjemiske fenotypen og naturhistorien til denne lidelsen, vil vi studere 15 pasienter med AMD, i alder fra fem til 60 år, rekruttert fra avdelinger for biokjemisk genetikk og medisinsk genetikk ved universitetsmedisinske sentre hovedsakelig i USA og Canada eller referert av Intl Society for Mannosidosis & Related Diseases. Deltakere i studien vil besøke NIH Clinical Center 2-3 dager på poliklinisk basis og vil gjennomgå kliniske og biokjemiske evalueringer for å etablere pålitelige kliniske

benchmarks og å identifisere cerebrospinalvæske biomarkører som kan tjene som kandidat

surrogatmarkører for behandlingseffekt i fremtidige kliniske studier. Protokollen vil dra nytte av NICHD Biomedical Mass Spectrometry Facility for å generere CSF-proteomiske profiler. Pasienter vil også gjennomgå MR-spektroskopi (under sedasjon/anestesi, hvis det er aktuelt) for å etablere den fenotypiske baseline og for mulig nytte som en guide for naturhistorie og/eller behandlingsresultater i fremtidige studier. Hvis de prekliniske komponentene i dette forslaget viser seg å være lovende, vil utsiktene til en rekombinant adeno-assosiert viral genterapiforsøk som involverer en hjernerettet (intratekal) tilnærming for AMD være mulig innen 3 år.