Kliniske biomarkører i alfa-mannosidose

Alfa-mannosidose (AMD) er en arvelig lysosomal lagringsforstyrrelse forårsaget af mutationer i LAMAN-genet, som koder for lysosomal alfa-mannosidase og er karakteriseret ved neuroudviklingsforsinkelse, mild immundefekt, ansigts- og skeletabnormiteter, hørenedsættelse, intellektuelle handicap, muskelsvaghed og ataksi. Progressionen af ​​neuromuskulær og skeletforringelse er snigende, forekommende over flere årtier, hvilket gør de fleste patienter kørestolsafhængige. Ingen konsekvent vellykket behandling er tilgængelig. For bedre at karakterisere den biokemiske fænotype og naturlige historie af denne lidelse, vil vi studere 15 patienter med AMD, i alderen fra fem til 60 år, rekrutteret fra afdelinger for biokemisk genetik og medicinsk genetik på universitetsmedicinske centre hovedsageligt i USA og Canada eller henvist af Intl Society for Mannosidosis & Related Diseases. Deltagerne i undersøgelsen vil besøge NIH Clinical Center 2-3 dage på ambulant basis og vil gennemgå kliniske og biokemiske evalueringer for at etablere pålidelige kliniske

benchmarks og at identificere cerebrospinalvæske biomarkører, der kunne tjene som kandidat

surrogatmarkører for behandlingseffekt i fremtidige kliniske forsøg. Protokollen vil drage fordel af NICHD Biomedical Mass Spectrometry Facility til at generere CSF proteomiske profiler. Patienter vil også gennemgå MR-spektroskopi (under sedation/bedøvelse, hvis det er relevant) for at etablere den fænotypiske baseline og for mulig anvendelighed som en guide for naturhistorie og/eller behandlingsresultater i fremtidige undersøgelser. Hvis de prækliniske komponenter i dette forslag viser sig lovende, ville udsigten til et rekombinant adeno-associeret viral genterapiforsøg, der involverer en hjernestyret (intratekal) tilgang til AMD, være mulig inden for 3 år.