ATREUS - Fase II-studie om aktiviteten til trabectedin hos pasienter med ondartet pleural mesothelioma (MPM) (ATREUS)
ATREUS-studie - En fase II-studie om aktiviteten til trabectedin av forbehandlet epiteloid eller bifasisk/sarkomatoid malignt pleuralt mesothelioma (MPM)
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Det finnes ingen godkjente midler for andrelinjebehandling av MPM hos pasienter som mislyktes i førstelinjebehandlingen med pemetrexed pluss platinaderivater. Kjemoterapialternativer er begrensede og inkluderer gemcitabin, vinorelbin og andre antifolatforbindelser. Rollen til andrelinjekjemoterapi er derfor ennå ikke etablert, og andrelinjepasientpopulasjonen anses som egnet for fase II-studier med undersøkelsesmidler.
Trabectedin er et opprinnelig naturlig marint produkt, nå oppnådd ved en semisyntetisk prosess, som induserer en forsinkelse i S-faseprogresjon og en blokade i G2-fasen av cellesyklusen ved en virkemåte som virker annerledes enn andre DNA-skadelige midler ( se sitater). Selv om den eksakte virkningsmekanismen til trabectedin ikke er fullstendig klarlagt ennå, ser den ut til å være unik sammenlignet med andre antikreftmidler (se sitater). Trabectedin binder seg til N2 av guaniner i den mindre rillen i DNA, noe som forårsaker en bøyning av den mindre rillen mot den store rillen.
I de randomiserte kliniske studiene med metastatisk leiomyosarkom eller liposarkom og ved tilbakevendende platinasensitiv eggstokkreft, infunderes trabectedin med 1,5 mg/m2 som en 24-timers infusjon eller 1,3 mg/m2 som en 3-timers infusjon hver 3. uke (se henvisninger) . Å balansere effekt med sikkerhet den korte infusjonen er å foretrekke i klinisk praksis.
Ved bløtvevssarkom oversteg ikke responsraten 10 %, men trabectedin har vist seg å gi sykdomskontroll, med progresjonsstopprater på over 50 % og progresjonsfrie overlevelsesrater over 20 % etter 6 måneder. Ved forhåndsbehandlet eggstokkreft var den objektive responsraten 30 % med en median tid til sykdomsprogresjon på 5,7 måneder.
Trabectedin har ikke vært mye brukt i MPM, men i fase I-studier ble det sett en viss objektiv respons hos tungt forbehandlede mesotheliomapasienter.
Denne studien er rettet mot å evaluere aktiviteten til trabectedin hos MPM-pasienter som ikke er kandidater for radikal kirurgi. Dette alternativet er av spesiell interesse på grunn av mangel på gyldige terapeutiske alternativer.
Translasjonsstudier vil bli utført for å identifisere faktorer som predikerer aktiviteten til trabectedin i MPM.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Parma, Italia, 43126
- Azienda Ospedaliro-Universitaria di Parma
-
-
AL
-
Alessandria, AL, Italia
- Azienda Ospedaliera SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
-
-
BG
-
Bergamo, BG, Italia
- Cliniche Humanitas Gavazzeni
-
-
BS
-
Brescia, BS, Italia, 25125
- P.O. Spedalli Civili
-
-
Bo
-
Bologna, Bo, Italia, 40138
- Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Sant'Orsola Malpighi
-
-
MB
-
Monza, MB, Italia, 20900
- Azienda Ospedaliera S. Gerardo di Monza
-
-
MI
-
Rozzano, MI, Italia, 20089
- Istituto Clinico Humanitas
-
-
PD
-
Padova, PD, Italia, 35128
- Istituto Oncologico Veneto - IOV
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Histologisk påvist inoperabel MPM. For å stille en reproduserbar diagnose, spesielt når det gjelder bifasisk MPM, må histologien stamme fra transthoraxbiopsier (minst 3 representative prøver) eller fra videotorakoskopi (minst 5 representative prøver)
- Alder >18 år
- Ytelsesstatus 0-1 (ECOG)
- Målbar sykdom (CT-PET) i henhold til RECIST-kriterier modifisert for malignt pleuralt mesothelioma
- Ikke mer enn ett tidligere kjemoterapikurs (bestående av pemetrexed pluss platinaderivat), ekskludert adjuvant behandling hvis PFS < 12 måneder
- Minst 3 uker siden forrige tumorstyrt behandling
- Gjenoppretting fra toksiske effekter av tidligere terapier til NCI CTC AE Grade 0-1
- Pasienter som har mottatt palliativ stråling er kvalifisert hvis <30 % av benmargen ble bestrålt og normal hematologisk funksjon var fullstendig gjenvunnet
- Hematologiske variabler: hemoglobin ≥ 9 g/dL, absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 500/μL og antall blodplater ≥ 100 000/μL
- Serumkreatinin ≤1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 30 mL/min.
- Kreatininfosfokinase (CPK) ≤ 2,5 ULN
- Leverfunksjonsvariabler: Total bilirubin ≤ ULN, Total alkalisk fosfatase ≤ 2,5 ULN eller hvis > 2,5 ULN alkalisk fosfatase leverfraksjon eller GGT eller 5' nukleotidase må bestemmes og ≤ ULN, AST (serum aspartat) og transummet (serum aspartat) alanintransaminase [SGPT]) må være ≤ 2,5 x ULN, Albumin ≥ 25 g/L
- Signert informert samtykke
- Adekvate prevensjonsmetoder for mannlige pasienter hvis partner er i fertil alder/potensial, under studien og i tre måneder etter avsluttet behandling
Ekskluderingskriterier:
- - Strålebehandling med kurativ hensikt mot thoraxveggen (samtidig med eller før kjemoterapi)
- - Ukompensert diabetes mellitus eller annen tilstand som absolutt kontraindikerer deksametason (brukt som premedisinering)
- - Pasienter registrert i andre studier med eksperimentelle legemidler
- - Kvinner i fertil alder/potensial
- - Tidligere eksponering for trabectedin
- - Anamnese med andre maligniteter (unntatt basalcellekarsinom eller cervikal karsinom in situ, tilstrekkelig behandlet), med mindre i remisjon fra 5 år eller mer og bedømt av ubetydelig potensiale for tilbakefall
- - Aktiv viral hepatitt eller kronisk leversykdom
- - Ustabil hjertetilstand, inkludert kongestiv hjertesvikt eller angina pectoris, hjerteinfarkt innen ett år før innmelding, ukontrollert arteriell hypertensjon eller arytmier
- - Aktiv større infeksjon
- - Annen alvorlig samtidig sykdom
- - Hjerne / leptomeningeal involvering
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Trabectedin
Pasienter vil få trabectedinbehandling
|
Pasienter vil få 1,1 mg/m2 intravenøs trabektedininfusjon i 5 % glukose via sentralt venekateter over 3 timer hver 21. dag.
Trabectedin-infusjon vil bli innledet av 20 mg intravenøs deksametason
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Progresjonsfri overlevelse - PFS12w
Tidsramme: 12 uker
|
Andel pasienter fri for progresjon eller død ved den andre CT-skanningsvurderingen utført etter 12 uker (Progression Free Survival - PFS12w) fra datoen for behandlingsstart
|
12 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: 24 måneder
|
24 måneder
|
|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: 24 måneder
|
PFS vil bli evaluert ved CT-skanning hver 6. uke fra datoen for første behandling til uke 12 og deretter hver 8.-9.
|
24 måneder
|
|
Objektiv svarprosent
Tidsramme: 24 måneder
|
Svarene vil bli vurdert i henhold til modifiserte RECIST-kriterier for ondartet pleural mesothelioma
|
24 måneder
|
|
Trabectedin tolerabilitet og sikkerhet
Tidsramme: 24 måneder
|
Sikkerhet vil bli evaluert basert på rapporterte AE, kliniske laboratorievurderinger, vitale tegn og fysiske undersøkelser.
Bivirkninger vil bli kodet ved hjelp av Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) og gradert med NCI-CTCAE ver 4
|
24 måneder
|
|
Smerteintensitet (PI)
Tidsramme: 24 måneder
|
Smerteintensiteten vil bli evaluert ved å bruke en 11 poeng Numerical Rating Scale (NRS), hvor 0 indikerer ingen smerte og 10 indikerer den verste smerten man kan tenke seg.
Pasienter vil bli bedt om å evaluere PI relatert til 24 timer før besøket og angi poengsum for gjennomsnittlig, dårligst og minst PI
|
24 måneder
|
|
Smertetype og egenskaper
Tidsramme: 24 måneder
|
Med spesiell referanse til tilstedeværelse av nevropatisk smerte, skal vurdering utføres ved bruk av DN4 spørreskjema.
Den globale poengsummen på dette instrumentet med 10 elementer gjør det mulig å diagnostisere tilstedeværelsen av nevropatisk smerte (total poengsum ≥4)
|
24 måneder
|
|
Antalgiske behandlinger
Tidsramme: 24 måneder
|
Evaluering av type og dosering av smertestillende medisiner gitt til pasienten i øyeblikket av studiebesøket
|
24 måneder
|
|
mikroRNA (miRs) profil
Tidsramme: 24 måneder
|
miRs profilevaluering vil bli utført med sikte på å karakterisere de svulstbiologiske egenskapene knyttet til de forskjellige responsmønstrene. Siden nylige publiserte studier tyder på at trabectedin modulerer uttrykket av noen miR-er i kreftceller eksponert for stoffet, og at motstanden mot kreftmedisiner også ser ut til å være godt korrelert med uttrykket av noen spesifikke miR-er, kan evalueringen av miR-ekspresjonen bli en kraftig prognostisk og prediktiv markør. miRNA-landskapet i både plasma- og tumorvev vil bli profilert ved hjelp av kommersielt tilgjengelige oligo-arrays-plattformer. |
24 måneder
|
|
High Mobility Group B1 (HMGB1) proteinvurdering
Tidsramme: 24 måneder
|
Nyere data indikerer at høymobilitetsgruppen B1 (HMGB1) er involvert i transformasjonen av mesothelceller og utskilles sterkt i sera fra pasienter med mesothelioma. Disse funnene gir begrunnelsen for å vurdere HMGB1 som en potensiell nyttig markør for å overvåke terapeutisk effektivitet hos pasienter med mesothelioma. HMGB1 vil bli bestemt i plasma fra pasienter på samme tidspunkt som tidligere er indikert for vurdering av miR-profiler ved å bruke et ELISA-essay |
24 måneder
|
|
Blodmakrofageranalyse
Tidsramme: 24 måneder
|
Vi foreslår å analysere effekten av trabectedin på antall sirkulerende monocytter og plasmanivåene til utvalgte biologiske mediatorer. En reduksjon i antall sirkulerende monocytter kan være en surrogatmarkør for en biologisk effekt av trabectedin på forløpercellene til tumormakrofager. Vi foreslår å samle inn antall sirkulerende monocytter i løpet av de første 3 behandlingssyklusene, rett før og 7 dager etter administrering av trabectedin |
24 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Paolo Bidoli, MD, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza
- Studiestol: Valter Torri, MD, Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Erba E, Bergamaschi D, Bassano L, Damia G, Ronzoni S, Faircloth GT, D'Incalci M. Ecteinascidin-743 (ET-743), a natural marine compound, with a unique mechanism of action. Eur J Cancer. 2001 Jan;37(1):97-105. doi: 10.1016/s0959-8049(00)00357-9.
- Pommier Y, Kohlhagen G, Bailly C, Waring M, Mazumder A, Kohn KW. DNA sequence- and structure-selective alkylation of guanine N2 in the DNA minor groove by ecteinascidin 743, a potent antitumor compound from the Caribbean tunicate Ecteinascidia turbinata. Biochemistry. 1996 Oct 15;35(41):13303-9. doi: 10.1021/bi960306b.
- Bonfanti M, La Valle E, Fernandez Sousa Faro JM, Faircloth G, Caretti G, Mantovani R, D'Incalci M. Effect of ecteinascidin-743 on the interaction between DNA binding proteins and DNA. Anticancer Drug Des. 1999 Jun;14(3):179-86.
- Demetri GD, Chawla SP, von Mehren M, Ritch P, Baker LH, Blay JY, Hande KR, Keohan ML, Samuels BL, Schuetze S, Lebedinsky C, Elsayed YA, Izquierdo MA, Gomez J, Park YC, Le Cesne A. Efficacy and safety of trabectedin in patients with advanced or metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma after failure of prior anthracyclines and ifosfamide: results of a randomized phase II study of two different schedules. J Clin Oncol. 2009 Sep 1;27(25):4188-96. doi: 10.1200/JCO.2008.21.0088. Epub 2009 Aug 3.
- Del Campo JM, Roszak A, Bidzinski M, Ciuleanu TE, Hogberg T, Wojtukiewicz MZ, Poveda A, Boman K, Westermann AM, Lebedinsky C; Yondelis Ovarian Cancer Group. Phase II randomized study of trabectedin given as two different every 3 weeks dose schedules (1.5 mg/m2 24 h or 1.3 mg/m2 3 h) to patients with relapsed, platinum-sensitive, advanced ovarian cancer. Ann Oncol. 2009 Nov;20(11):1794-802. doi: 10.1093/annonc/mdp198. Epub 2009 Jun 25.
- D'Incalci M, Galmarini CM. A review of trabectedin (ET-743): a unique mechanism of action. Mol Cancer Ther. 2010 Aug;9(8):2157-63. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-10-0263. Epub 2010 Jul 20.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i luftveiene
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Lungesykdommer
- Neoplasmer etter nettsted
- Neoplasmer, kjertel og epitel
- Neoplasmer i luftveiene
- Thoracale neoplasmer
- Lungeneoplasmer
- Adenom
- Neoplasmer, mesoteliale
- Pleurale neoplasmer
- Mesothelioma
- Mesothelioma, ondartet
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Antineoplastiske midler
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Trabectedin
Andre studie-ID-numre
- IRFMN-MPM-6077
- 2011-006330-16 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .