ATREUS - Estudio de fase II sobre la actividad de trabectedina en pacientes con mesotelioma pleural maligno (MPM) (ATREUS)
Ensayo ATREUS: un estudio de fase II sobre la actividad de la trabectedina en el mesotelioma pleural maligno (MPM) epitelioide o bifásico/sarcomatoide pretratado
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
No hay agentes aprobados para el tratamiento de segunda línea de MPM en pacientes que fracasaron con los regímenes de primera línea de pemetrexed más derivados del platino. Las opciones de quimioterapia son limitadas e incluyen gemcitabina, vinorelbina y otros compuestos antifolato. Por lo tanto, aún no se ha establecido el papel de la quimioterapia de segunda línea y la población de pacientes de segunda línea se considera adecuada para estudios de fase II con agentes en investigación.
Trabectedin es un producto marino originalmente natural, ahora obtenido mediante un proceso semisintético, que induce un retraso en la progresión de la fase S y un bloqueo en la fase G2 del ciclo celular mediante un modo de acción que parece diferente al de otros agentes que dañan el ADN ( ver citas). Aunque el mecanismo de acción exacto de la trabectedina aún no se ha dilucidado por completo, parece ser único en comparación con otros agentes contra el cáncer (ver citas). La trabectedina se une al N2 de las guaninas en el surco menor del ADN, provocando una flexión del surco menor hacia el surco mayor.
En los ensayos clínicos aleatorizados en leiomiosarcoma o liposarcoma metastásico y en cáncer de ovario recurrente sensible al platino, la trabectedina se infunde a 1,5 mg/m2 como una infusión de 24 horas o 1,3 mg/m2 como una infusión de 3 horas cada 3 semanas (consulte las citas) . Para equilibrar la eficacia con la seguridad, la infusión corta es preferible en la práctica clínica.
En el sarcoma de tejidos blandos, la tasa de respuesta no superó el 10 %; sin embargo, se ha demostrado que la trabectedina proporciona control de la enfermedad, con tasas de detención de la progresión superiores al 50 % y tasas de supervivencia sin progresión superiores al 20 % a los 6 meses. En el cáncer de ovario pretratado, la tasa de respuesta objetiva fue del 30 % con una mediana de tiempo hasta la progresión de la enfermedad de 5,7 meses.
La trabectedina no se ha empleado ampliamente en MPM; sin embargo, en estudios de fase I, se observó cierta respuesta objetiva en pacientes con mesotelioma que habían recibido un tratamiento intensivo.
El presente estudio tiene como objetivo evaluar la actividad de trabectedina en pacientes con MPM no candidatos a cirugía radical. Esta opción es de especial interés por la falta de opciones terapéuticas válidas.
Se realizarán estudios traslacionales para identificar factores predictivos de la actividad de trabectedina en MPM.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Parma, Italia, 43126
- Azienda Ospedaliro-Universitaria di Parma
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AL
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Alessandria, AL, Italia
- Azienda Ospedaliera SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
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BG
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Bergamo, BG, Italia
- Cliniche Humanitas Gavazzeni
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BS
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Brescia, BS, Italia, 25125
- P.O. Spedalli Civili
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Bo
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Bologna, Bo, Italia, 40138
- Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Sant'Orsola Malpighi
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MB
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Monza, MB, Italia, 20900
- Azienda Ospedaliera S. Gerardo di Monza
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MI
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Rozzano, MI, Italia, 20089
- Istituto Clinico Humanitas
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PD
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Padova, PD, Italia, 35128
- Istituto Oncologico Veneto - IOV
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- MPM no resecable comprobado histológicamente. Para hacer un diagnóstico reproducible, en particular con respecto al MPM bifásico, la histología debe derivarse de biopsias transtorácicas (al menos 3 muestras representativas) o de videotoracoscopia (al menos 5 muestras representativas)
- Edad >18 años
- Estado funcional 0-1 (ECOG)
- Enfermedad medible (TC-PET) según criterios RECIST modificados para mesotelioma pleural maligno
- No más de un curso previo de quimioterapia (que consiste en pemetrexed más un derivado del platino), terapia adyuvante excluida si SSP < 12 meses
- Un mínimo de 3 semanas desde la terapia dirigida al tumor anterior
- Recuperación de los efectos tóxicos de terapias anteriores al NCI CTC AE Grado 0-1
- Los pacientes que han recibido radiación paliativa son elegibles si se irradió <30 % de la médula ósea y se recuperó por completo la función hematológica normal.
- Variables hematológicas: hemoglobina ≥ 9 g/dL, Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/μL y Recuento de plaquetas ≥ 100.000/μL
- Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min
- Creatinina fosfoquinasa (CPK) ≤ 2,5 LSN
- Variables de función hepática: Bilirrubina total ≤ LSN, Fosfatasa alcalina total ≤ 2,5 LSN o si > 2,5 LSN fracción hepática de fosfatasa alcalina o GGT o 5' nucleotidasa y ≤ LSN, AST (aspartato transaminasa sérica [SGOT]) y ALT alaninatransaminasa [SGPT]) debe ser ≤ 2,5 x LSN, albúmina ≥ 25 g/L
- Consentimiento informado firmado
- Métodos anticonceptivos adecuados para pacientes varones cuya pareja está en edad/potencial de procrear, durante el estudio y durante los tres meses posteriores al final del tratamiento.
Criterio de exclusión:
- - Radioterapia con intención curativa de la pared torácica (concomitante o previa a la quimioterapia)
- - Diabetes mellitus no compensada u otra afección que contraindique absolutamente la dexametasona (utilizada como premedicación)
- - Pacientes inscritos en otro estudio con fármacos experimentales
- - Mujeres en edad fértil/potencial
- - Exposición previa a trabectedina
- - Antecedentes de otras neoplasias malignas (excepto carcinoma de células basales o carcinoma de cuello uterino in situ, tratado adecuadamente), a menos que estén en remisión durante 5 años o más y se considere que el potencial de recaída es insignificante
- - Hepatitis viral activa o enfermedad hepática crónica
- - Condición cardíaca inestable, que incluye insuficiencia cardíaca congestiva o angina de pecho, infarto de miocardio en el año anterior a la inscripción, hipertensión arterial no controlada o arritmias.
- - Infección mayor activa
- - Otra enfermedad grave concomitante
- - Afectación cerebral/leptomeníngea
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Trabectedina
Los pacientes recibirán tratamiento con trabectedina
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Los pacientes recibirán una infusión intravenosa de 1,1 mg/m2 de trabectedina en glucosa al 5 % a través de un catéter venoso central durante 3 horas cada 21 días.
La perfusión de trabectedina irá precedida de 20 mg de dexametasona intravenosa
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de progresión - PFS12w
Periodo de tiempo: 12 semanas
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Proporción de pacientes libres de progresión o muerte en la segunda evaluación de tomografía computarizada realizada a las 12 semanas (supervivencia libre de progresión - PFS12w) desde la fecha de inicio del tratamiento
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12 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: 24 meses
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24 meses
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 24 meses
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La SLP se evaluará mediante tomografías computarizadas cada 6 semanas desde la fecha del primer tratamiento hasta la semana 12 y posteriormente cada 8-9 semanas
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24 meses
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Tasa de respuesta objetiva
Periodo de tiempo: 24 meses
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Las respuestas se evaluarán de acuerdo con los criterios RECIST modificados para el mesotelioma pleural maligno
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24 meses
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Trabectedin tolerabilidad y seguridad
Periodo de tiempo: 24 meses
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La seguridad se evaluará en función de los eventos adversos notificados, las evaluaciones de laboratorio clínico, los signos vitales y los exámenes físicos.
Los eventos adversos se codificarán utilizando el Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA) y se calificarán utilizando NCI-CTCAE ver 4
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24 meses
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Intensidad del dolor (PI)
Periodo de tiempo: 24 meses
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La intensidad del dolor se evaluará utilizando una escala de calificación numérica (NRS) de 11 puntos, donde 0 indica que no hay dolor y 10 indica el peor dolor que uno pueda imaginar.
Se solicitará a los pacientes que evalúen el IP relacionado con las 24 horas anteriores a la visita e indicando la puntuación para el IP medio, peor y mínimo.
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24 meses
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Tipo de dolor y características
Periodo de tiempo: 24 meses
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Con especial referencia a la presencia de dolor neuropático, la evaluación se realizará mediante el cuestionario DN4.
La puntuación global de este instrumento de 10 ítems permite diagnosticar la presencia de dolor neuropático (puntuación total ≥4)
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24 meses
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Tratamientos antálgicos
Periodo de tiempo: 24 meses
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Evaluación del tipo y dosis de cualquier analgésico administrado al paciente en el momento de la visita del estudio
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24 meses
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perfil de microARN (miRs)
Periodo de tiempo: 24 meses
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La evaluación del perfil miRs se realizará con el objetivo de caracterizar las características biológicas del tumor asociadas a los diferentes patrones de respuesta. Dado que estudios publicados recientemente sugieren que la trabectedina modula la expresión de algunos miR en células cancerosas expuestas al fármaco y, además, la resistencia a los fármacos anticancerosos parece estar bien correlacionada con la expresión de algunos miR específicos, la evaluación de la expresión de miR puede convertirse en un potente marcador pronóstico y predictivo. El paisaje de miRNA tanto en plasma como en tejidos tumorales se perfilará utilizando plataformas de matrices de oligo disponibles comercialmente. |
24 meses
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Evaluación de proteínas del grupo B1 de alta movilidad (HMGB1)
Periodo de tiempo: 24 meses
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Datos recientes indican que el grupo B1 de alta movilidad (HMGB1) está implicado en la transformación de las células mesoteliales y se secreta intensamente en el suero de pacientes con mesotelioma. Estos hallazgos brindan la razón para considerar a HMGB1 como un marcador potencialmente útil para monitorear la efectividad terapéutica en pacientes con mesotelioma. HMGB1 se determinará en el plasma de los pacientes en los mismos puntos de tiempo indicados previamente para la evaluación de los perfiles de miR mediante un ensayo ELISA |
24 meses
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Análisis de macrófagos sanguíneos
Periodo de tiempo: 24 meses
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Proponemos analizar los efectos de la trabectedina sobre el número de monocitos circulantes y los niveles plasmáticos de mediadores biológicos seleccionados. Una disminución en el número de monocitos circulantes podría ser un marcador sustituto de un efecto biológico de la trabectedina sobre las células precursoras de los macrófagos tumorales. Proponemos recolectar el número de monocitos circulantes durante los primeros 3 ciclos de tratamiento, inmediatamente antes y 7 días después de la administración de trabectedina. |
24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Paolo Bidoli, MD, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza
- Silla de estudio: Valter Torri, MD, Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Erba E, Bergamaschi D, Bassano L, Damia G, Ronzoni S, Faircloth GT, D'Incalci M. Ecteinascidin-743 (ET-743), a natural marine compound, with a unique mechanism of action. Eur J Cancer. 2001 Jan;37(1):97-105. doi: 10.1016/s0959-8049(00)00357-9.
- Pommier Y, Kohlhagen G, Bailly C, Waring M, Mazumder A, Kohn KW. DNA sequence- and structure-selective alkylation of guanine N2 in the DNA minor groove by ecteinascidin 743, a potent antitumor compound from the Caribbean tunicate Ecteinascidia turbinata. Biochemistry. 1996 Oct 15;35(41):13303-9. doi: 10.1021/bi960306b.
- Bonfanti M, La Valle E, Fernandez Sousa Faro JM, Faircloth G, Caretti G, Mantovani R, D'Incalci M. Effect of ecteinascidin-743 on the interaction between DNA binding proteins and DNA. Anticancer Drug Des. 1999 Jun;14(3):179-86.
- Demetri GD, Chawla SP, von Mehren M, Ritch P, Baker LH, Blay JY, Hande KR, Keohan ML, Samuels BL, Schuetze S, Lebedinsky C, Elsayed YA, Izquierdo MA, Gomez J, Park YC, Le Cesne A. Efficacy and safety of trabectedin in patients with advanced or metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma after failure of prior anthracyclines and ifosfamide: results of a randomized phase II study of two different schedules. J Clin Oncol. 2009 Sep 1;27(25):4188-96. doi: 10.1200/JCO.2008.21.0088. Epub 2009 Aug 3.
- Del Campo JM, Roszak A, Bidzinski M, Ciuleanu TE, Hogberg T, Wojtukiewicz MZ, Poveda A, Boman K, Westermann AM, Lebedinsky C; Yondelis Ovarian Cancer Group. Phase II randomized study of trabectedin given as two different every 3 weeks dose schedules (1.5 mg/m2 24 h or 1.3 mg/m2 3 h) to patients with relapsed, platinum-sensitive, advanced ovarian cancer. Ann Oncol. 2009 Nov;20(11):1794-802. doi: 10.1093/annonc/mdp198. Epub 2009 Jun 25.
- D'Incalci M, Galmarini CM. A review of trabectedin (ET-743): a unique mechanism of action. Mol Cancer Ther. 2010 Aug;9(8):2157-63. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-10-0263. Epub 2010 Jul 20.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Enfermedades pulmonares
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Neoplasias de las vías respiratorias
- Neoplasias torácicas
- Neoplasias Pulmonares
- Adenoma
- Neoplasias Mesoteliales
- Neoplasias Pleurales
- Mesotelioma
- Mesotelioma Maligno
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Trabectedina
Otros números de identificación del estudio
- IRFMN-MPM-6077
- 2011-006330-16 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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