Gjennomførbarhetsstudie av MR-avbildning på parotidkjertelstimulering (SPIT)

MÅL

Hovedmål:

Gjennomførbarhet vil bli definert som at 80 % av frivillige oppnår detekterbare signalendringer i pre/post spytt MR-bilder (i enten IVIM- eller DCE-skanningen).

BAKGRUNNSINFORMASJON OG BEGRUNDELSE

Det er velkjent at tap av spyttfunksjon i ørespyttkjertlene fører til økt risiko for kronisk munntørrhet. Xerostomia antas å være et resultat av tap av spyttfunksjon på grunn av skade på de funksjonelle aspektene av den (spyttproduserende) ørespyttkjertelen, men den nøyaktige naturen er ukjent. Nyere rapporter har funnet regional dosefølsomhet hos rotteparotid(1); å levere dose til en region av parotis resulterer i en annen forekomst av xerostomi enn den samme dosen ville gjort til en annen region. Tilsvarende er regional dosefølsomhet for subjektiv xerostomi (dvs. pasientrapportert) har blitt notert i human parotid(2). Det er foreløpig uklart i hvilken grad disse funnene relaterer seg til objektivt funksjonstap, restitusjon eller xerostomi hos mennesker. Med denne motivasjonen startet etterforskerne et forprosjekt for å søke etter endringer i spyttfunksjonen fra parotis som følge av bestråling under behandling for hode- og nakkekreft. Etterforskernes hypotese var at visse områder av parotis er mer utsatt for strålingsskader enn andre.

For å teste denne hypotesen ble data samlet inn prospektivt fra ett hundre pasienter som gjennomgikk hode- og nakkekreftbehandling analysert for korrelasjon mellom regional dose og spyttfunksjonsrespons. Tredimensjonale dosefordelinger ble høstet fra pasientdosedata og organkonturer delt inn i en rekke regionale "stykker". Sub-segmentering ble styrt av klinisk anbefaling. Spyttproduksjon samlet inn av klinisk personale ble sammenlignet før og etter behandling for å gi et kvantitativt middel for å etablere spyttrespons. Etterforskerne var i stand til å påvise tap av spyttfunksjon og restitusjon, men var ikke i stand til å påvise regional følsomhet.

Det ble funnet at enkle (skalare) spyttmålinger og anatomisk informasjon alene ikke gir nok informasjon for den funksjonelle biologien som etterforskerne prøver å beskrive. For å undersøke metoder for å skaffe funksjonelle data, har etterforskerne engasjert seg med Dr Stefan Reinsberg - en forsker ved Institutt for fysikk og astronomi ved UBC. Han utvikler metoder for klinisk og preklinisk MR for diagnostisering, planlegging og behandlingsovervåking av kreft. Teknikker av spesiell interesse for ham er dynamisk kontrastforsterket MR og diffusjonsvektet avbildning. Gjennom avanserte statistiske midler forsøker han å maksimere informasjonen som er oppnådd om funksjonsstatusen til vev som undersøkes.

Ettersom det nøyaktige stedet for strålingsskade antas å være de funksjonelle komponentene (dvs. parenkym) i parotis, er det vår oppfatning at bruk av pasientspesifikk tredimensjonal anatomisk og funksjonell informasjon er nøkkelen til forståelse. Derfor vil vår tidligere datainnsamling bli brukt til å forsterke en ikke-invasiv teknikk, kjent som Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging (DCE-MRI), som vil tillate oss å nøyaktig kvantifisere regional kjertelfunksjon samtidig som det gir et klarere syn på kjertelanatomi.

Disse dataene vil bli samlet inn for å optimere teknikken og som foreløpig (proof of concept) for en tiltenkt fremtidig protokoll som vil bli utført på pasienter med intensitetsmodulert strålebehandling med hode og nakke ved tre tilfeller: før strålebehandling, og begge tre måneder og ett år etter avsluttet behandling.

PRØVEDESIGN Prøvestørrelse 10, proof of concept feasibility-forsøk der foreløpige data kan brukes for fremtidige studier hos pasienter som gjennomgår aktiv strålebehandling.

KVALIFIKASJONSKRITERIER Det vil ikke være INGEN UNNTAK fra kvalifikasjonskravene ved registreringstidspunktet. Spørsmål om kvalifikasjonskriterier bør besvares FØR registrering.

Kvalifikasjonskriteriene for denne studien er nøye vurdert. Kvalifikasjonskriterier er standarder som brukes for å sikre at pasienter som deltar i denne studien er medisinsk passende kandidater for denne behandlingen. For deltakernes sikkerhet, samt for å sikre at resultatene av denne studien kan være nyttige for å ta behandlingsbeslutninger angående andre pasienter med lignende sykdommer, er det viktig at det ikke gjøres unntak fra disse kriteriene for opptak til studien.

Deltakere må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for opptak til studiet:

Alder ≥ 18 Frisk normal frivillig

UVALTLIGHETSKRITERIER

Emner som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert for opptak til studiet:

Gravide kvinner Planlagt å ta uvanlige eller uvanlige kjemoterapimidler eller medisiner. Tidligere eller i ferd med å gjennomføre en strålebehandlingskur. Tidligere operasjon i nakken, for eksempel en lymfeknutedisseksjon. Må ikke ha, eller være villig til å erstatte, metallfyllinger eller andre fremmedlegemer som alvorlig vil hindre bildeinnsamling eller analyse.

Ingen kontraindikasjon til MR

PRE-MRI EVALUERING

Biokjemi Kreatinin (GFR) <100 Tannvurdering Sjekk MR-sjekkliste for å sikre egnethet

REGISTRERINGSPROSEDYRER

PÅTAKINGSPROSEDYRER En årsak til manglende valgbarhet vil bli registrert for alle deltakere som er screenet for studien, men som ikke er kvalifisert. Det vil bli ført en oversikt over alle kvalifiserte deltakere som takker nei til deltakelse.

PRØVEPROSEDYRER

MR-skanninger vil finne sted ved University of British Columbia Vancouver. Kart for vevsrelaksasjonskonstant (T1) og magnetiseringsverdi (M0) vil bli utledet fra 3 bilder av ødelagt gradientekko (GE) tatt med flip-vinkler α = 2◦, 10◦ og 30◦, 1×1×2 mm romlig oppløsning, og bildeteknikk/kontrastparametere TR = 2,8 ms og TE = 0,9 ms. T1- og M0-kart vil bli beregnet ved hjelp av bildedata ved å bruke en L-M-tilpasningsalgoritme i henhold til steady state-signalligningen.

Perfusjonsbilder vil bli innhentet ved hjelp av en tidsoppløst, bortskjemt GE-sekvens med 1×1×2 mm romlig oppløsning, omtrent ett sekunds 3D-tidsoppløsning og bildeteknikk/kontrastparametere TR = 2,8 ms og TE = 0,9 ms. Ved oppstart av skanningen vil det gis 0,05 ml/kg Gadovist (ved 4 ml/s) og 20 ml saltvannsspyling (også ved 4 ml/s). Omtrent tre minutter etter start av skanning vil spyttkjertlene stimuleres ved oral administrering av en liten porsjon (≈5 ml) sitronsaft. Total perfusjonsskanningstid forventes å være 10 minutter, og overlegen/inferiør skanningslengde vil velges for å omfatte både parotis og submandibulære kjertler.

Tidsavhengige konsentrasjonskart vil bli utledet fra perfusjonsbilder og både pre-kontrast T1 og M0 kart. En "utvidet Kety"-modell vil passe til dataene med den hensikt å trekke ut følgende fysiologisk-beskrivende størrelser ('metrikker'): volumet av plasma/volum av vev (νp), tilsynelatende diffusjonskoeffisient (ADC), volumet av ekstracellulært ekstravaskulært rom per volum vev (νe), og kontrastmiddeloverføringskoeffisientene (Ktrans).

Utstyr 2 % sitronsyre vil bli levert til munnhulen via en sprøyte og Tygon-slange med to separate tidsintervaller for å stimulere parotis.

EVALUERING UNDER OG ETTER PROTOKOLLBEHANDLING

Et opplært medisinsk personell vil være tilstede under MR-prosedyren for å sikre at pasientsikkerheten opprettholdes hele tiden. Etter at skanningen er fullført, vil den frivillige ikke være pålagt å delta på ytterligere oppfølgingsavtaler.

Ugunstige hendelser

Definisjon av en rapporterbar alvorlig bivirkning

Alle alvorlige uønskede hendelser som er uventede og relatert til protokollutredning må rapporteres på en rask måte (se avsnitt 11.2 for rapporteringsinstruksjoner). Disse inkluderer hendelser som oppstår under MR-skanningen (inntil 30 dager etter) og når som helst etterpå.

Uventede uønskede hendelser er de som hverken av natur eller alvorlighetsgrad stemmer overens med informasjonen i produktmonografien eller pakningsvedlegget.

Uønskede hendelser som anses relatert til protokollundersøkelse er de som med rimelighet ikke kan utelukkes et forhold til protokollundersøkelsen.

En alvorlig bivirkning (SAE) er enhver uønsket hendelse som: resulterer i død, er livstruende, krever innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse (unntatt sykehusinnleggelser for administrasjon av studiemedisin, transfusjoner, planlagt elektiv kirurgi og innleggelser for palliativ eller terminal omsorg), resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet eller er en medfødt anomali/fødselsdefekt Medisinsk og vitenskapelig vurdering bør utøves for å avgjøre om fremskyndet rapportering er hensiktsmessig i andre situasjoner som viktige medisinske hendelser som kanskje ikke er umiddelbart livstruende eller resultere i død eller sykehusinnleggelse, men kan sette pasienten i fare eller kreve intervensjon for å forhindre en av hendelsene som er oppført ovenfor.

Instruksjoner for rapportering av alvorlige uønskede hendelser

Alle rapporterbare alvorlige uønskede hendelser skal rapporteres innen 3 dager til Forskningsetisk nemnd.

PROTOKOLL AVVIKLING

Kriterier for seponering av protokollbehandling

deltakere kan stoppe protokollen hvis: Interkurrent sykdom Uakseptabel toksisitet som definert i avsnitt 14.4 Forespørsel fra forsøkspersonen

Sikkerhetsovervåking Bivirkninger av kontrastmidlet (Gadovist) vil bli overvåket fortløpende av studieteamet.

Enhver toksisitet av grad 5 (død) som muligens, sannsynligvis eller definitivt er forårsaket av kontrastmidlet, vil resultere i suspendering av påløp og undersøkelse av etterforskerteamet.

Eventuelle livstruende reaksjoner eller nefrogen systemisk fibrose vil resultere i suspendering av påløp og etterforskning av etterforskerteamet.

Selv om bildene ikke vil bli formelt gjennomgått av en radiolog, er det mulig at avbildningen kan identifisere uventede abnormiteter. Deltakerne vil ikke bli utstedt med en diagnostisk rapport, men hvis det oppdages en abnormitet, vil deltakerne og deres fastlege (med deltakernes tillatelse) bli informert slik at videre undersøkelser og passende henvisning kan gjøres.