Ikke-invasiv prenatal testing (NIPT) av enkelt-gen lidelser

Begrunnelse: Konvensjonell prenatal diagnose (PND) for enkelt-gen lidelser krever invasive prosedyrer, enten chorionic villus prøvetaking mellom 11 og 14 ukers svangerskap eller fostervannsprøve etter 15 uker. Selv om disse tilnærmingene for å oppnå føtalt DNA for tiden gir den gyldne standarden for PND, har de invasive prosedyrene en risiko for spontanabort på 0,5-1%. Et pålitelig ikke-invasivt alternativ har lenge vært søkt. Sirkulerende cellefrie føtale (cff) nukleinsyrer (DNA og RNA), som er tilstede i mors blod under graviditet, kan brukes til ikke-invasiv prenatal testing (NIPT). NIPT for enkelte kromosomavvik (trisomi 21, 13, 18) er nå validert. NIPT for andre kromosomavvik er fortsatt under utvikling. NIPT av enkelt-gen lidelser er teknisk svært utfordrende, på grunn av overvekt av mors DNA-sekvenser, Noen små studier har vist at et svært begrenset antall monogene genetiske lidelser for tiden kan diagnostiseres i mors blod. Generelt er de novo mutasjoner i fosteret og paternalt overførte lidelser mindre vanskelig å diagnostisere enn mors overførte lidelser.

I denne studien tar etterforskerne sikte på å utvikle ikke-invasiv målrettet molekylær analyse ved bruk av cellefritt føtalt (cff) DNA og cff RNA for enkelt-gen lidelser, hos gravide kvinner henvist til avdelingene for Clinical Genetics ved Maastricht University Medical Center (MUMC+) og Radboud University Medical Center (RUMC) for konvensjonell PND. Etterforskerne vil bidra til litteraturen ved å bekrefte tidligere publiserte resultater, og ved å legge til andre enkelt-gen lidelser eller mutasjoner til listen over lidelser som muligheten for bruk av cff DNA vil bli undersøkt for.

Mål: Utvikle målrettet ikke-invasiv prenatal analyse for enkelt-gen lidelser ved bruk av cff DNA og RNA i mors plasma.

Studiedesign: Denne studien er en proof of concept-studie der vi tar sikte på å demonstrere at molekylær analyse kan indikere tilstedeværelse eller fravær av (en) mutant allel(er) i mors plasma.

Studiepopulasjon: Gravide kvinner (≥18y) henviste til Institutt for klinisk genetikk ved MUMC+ eller RadboudUMC for konvensjonell PND, av en av følgende grunner:

• Fosteret har høy risiko for å ha arvet en dominant eller recessiv lidelse fra sine berørte forelder(e).
• Fosteret risikerer å ha en de novo lidelse på grunnlag av ultralydfunn.

Hovedundersøkelsens endepunkter: Indikerer målrettet molekylær analyse av cff DNA og RNA

1. nærvær eller fravær av (en) mutant allel(er) i mors plasma
2. tilstedeværelsen av en tilstrekkelig konsentrasjon av føtale nukleinsyrer i mors plasma for pålitelig å diagnostisere den monogene lidelsen. Arten og omfanget av belastningen og risikoene forbundet med deltakelse og fordel: minimal belastning: ett øyeblikks blodprøvetaking for den gravide kvinnen og hennes partner. I de fleste tilfeller vil blodprøvetakingen bli kombinert med vanlig blodprøvetaking. Fordel: ingen fordel for denne graviditeten, da resultatet av den invasive prenatale testen er ledende i studiefasen.