Effekt av økte sirkulerende androgener på granulosacelleresponser på FSH.

Ulike tidligere studier har vist at androgener forbedrer granulosacellefunksjonen i en rekke dyrearter, inkludert gnagere og ikke-menneskelige primater. In vitro-studier har vist at granulosaceller eksponert for enten testosteron eller dihydrotestosteron viser økt produksjon av østrogen, progesteron og inhibin som respons på FSH. Studier gjort på ikke-menneskelige primater har også vist at androgen øker antallet preantrale og antrale follikler, samt øker FSH-reseptor mRNA-ekspresjonen i granulosaceller. Dette antyder at granulosacelle-hyperrespons på FSH ved polycystisk ovariesyndrom (PCOS) kan være relatert til androgenoverskudd. Etterforskerne planlegger å adressere denne muligheten ved å utføre en serie in vivo-studier. I en av etterforskerens tidligere studier ble androgenblokkering utført ved administrering av flutamid og E2-responser på FSH vurdert. Denne studien er fullført og manuskriptet er under utarbeidelse for publisering. I denne protokollen foreslår etterforskerne å studere rollen til androgener videre med en 2-fase studie. I den første fasen planlegger etterforskerne å undertrykke produksjonen av endogen steroidhormon i eggstokkene via behandling med GnRH-analogen Lupron i 4 uker, hvoretter en gradvis gjenopptagelse av eggstokkaktiviteten vil skje. Granulosacelle (inhibin B) responser på FSH vil bli undersøkt før og etter ovariesuppresjon så vel som under tidlig og moderat gjenoppretting av ovariesteroidogenese. Disse resultatene vil gi kontrolldata som kan sammenlignes med resultater fra neste fase.

I den andre fasen, etter 2 måneders utvaskingsintervall, vil de samme forsøkspersonene igjen få Lupron for å undertrykke endogen steroidproduksjon. Etter 4 uker, ved begynnelsen av gjenopptakelse av ovarieaktivitet, vil etterforskerne administrere Letrozol 5 mg i 14 dager og igjen undersøke granulosacelleresponser på FSH under restitusjon. Letrozol er en 3. generasjons aromatasehemmer som resulterer i undertrykkelse av E2-produksjon og økning i sirkulerende serum androgennivåer til ca. 40 % høyere enn før-behandlingsverdier. Den brukes nå også til eggløsningsinduksjon. Det har minimale bivirkninger og tolereres generelt godt. Ved å bruke Letrozol i 2 uker etter GnRH-undertrykkelse av eggstokkene, vil etterforskerne mer effektivt øke mengden sirkulerende androgen samtidig som østrogen holdes på lave nivåer, og dermed tillate etterforskerne å mer fullstendig studere effekten av isolerte og forhøyede androgennivåer på granulosaceller svar til FSH. Ved å sammenligne resultater oppnådd i fase 1, vil etterforskerne kunne fastslå om det er en androgenmediert respons fra granulosaceller på FSH-stimulering i fravær av andre ovariesteroider. Dessuten vil tillegget av en kontrollgruppe tillate etterforskere å avgjøre om granulosacelleresponsen er forskjellig mellom PCOS og normale.

Det er antatt at det vil være en signifikant økning i inhibin B-produksjonen av granulosacellene hos PCOS-kvinner som respons på FSH etter behandling med Letrozol sammenlignet med både kontrollgruppen og responsene observert i kontrollfasen av studien. Dette vil bekrefte at androgener faktisk er ansvarlig i det minste delvis for hyperresponsiviteten til FSH sett hos kvinner med PCOS.