Wirkung erhöhter zirkulierender Androgene auf die Reaktionen der Granulosa-Zellen auf FSH.

Verschiedene frühere Studien haben gezeigt, dass Androgene die Funktion von Granulosazellen in einer Vielzahl von Tierarten, einschließlich Nagetieren und nichtmenschlichen Primaten, verbessern. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Granulosazellen, die entweder Testosteron oder Dihydrotestosteron ausgesetzt waren, als Reaktion auf FSH eine erhöhte Produktion von Östrogen, Progesteron und Inhibin aufweisen. An nichtmenschlichen Primaten durchgeführte Studien haben auch gezeigt, dass Androgen die Anzahl der präantralen und antralen Follikel sowie die mRNA-Expression des FSH-Rezeptors in Granulosazellen erhöht. Dies deutet darauf hin, dass die Hyperreaktivität der Granulosazellen auf FSH beim polyzystischen Ovarialsyndrom (PCOS) mit einem Androgenüberschuss zusammenhängen kann. Die Forscher planen, diese Möglichkeit durch die Durchführung einer Reihe von In-vivo-Studien anzugehen. In einer der früheren Studien des Prüfarztes wurde eine Androgenblockade durch Verabreichung von Flutamid durchgeführt und die E2-Antworten auf FSH bewertet. Diese Studie ist abgeschlossen und das Manuskript wird zur Veröffentlichung vorbereitet. Im vorliegenden Protokoll schlagen die Forscher vor, die Rolle von Androgenen mit einer 2-Phasen-Studie weiter zu untersuchen. In der ersten Phase planen die Forscher, die endogene Steroidhormonproduktion durch die Eierstöcke durch eine Behandlung mit dem GnRH-Analogon Lupron für 4 Wochen zu unterdrücken, danach wird eine allmähliche Wiederaufnahme der Eierstockaktivität erfolgen. Die Reaktionen der Granulosazellen (Inhibin B) auf FSH werden vor und nach der ovariellen Suppression sowie während der frühen und moderaten Erholung der ovariellen Steroidogenese untersucht. Diese Ergebnisse liefern Kontrolldaten, mit denen Vergleiche aus den Ergebnissen der nächsten Phase angestellt werden können.

In der zweiten Phase, nach einem 2-monatigen Washout-Intervall, erhalten die gleichen Probanden erneut Lupron, um die endogene Steroidproduktion zu unterdrücken. Nach 4 Wochen, zu Beginn der Wiederaufnahme der Ovarialaktivität, verabreichen die Forscher Letrozol 5 mg für 14 Tage und untersuchen erneut die Reaktionen der Granulosazellen auf FSH während der Genesung. Letrozol ist ein Aromatasehemmer der 3. Generation, der zu einer Unterdrückung der E2-Produktion und einem Anstieg der zirkulierenden Androgenspiegel im Serum auf etwa 40 % über den Werten vor der Behandlung führt. Mittlerweile wird es auch zur Ovulationsinduktion eingesetzt. Es hat minimale Nebenwirkungen und ist im Allgemeinen sehr gut verträglich. Durch die Anwendung von Letrozol für 2 Wochen nach der GnRH-Unterdrückung der Eierstöcke werden die Forscher die Menge an zirkulierendem Androgen effektiver erhöhen, während die Östrogenspiegel auf niedrigen Niveaus gehalten werden, wodurch die Forscher die Auswirkungen isolierter und erhöhter Androgenspiegel auf Granulosazellen vollständiger untersuchen können Reaktionen auf FSH. Durch den Vergleich der in Phase 1 erhaltenen Ergebnisse werden die Forscher in der Lage sein zu bestimmen, ob es eine androgenvermittelte Reaktion der Granulosazellen auf die FSH-Stimulation in Abwesenheit anderer ovarieller Steroide gibt. Außerdem ermöglicht die Hinzufügung einer Kontrollgruppe den Forschern zu bestimmen, ob die Reaktion der Granulosazellen zwischen PCOS und Normalen unterschiedlich ist.

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass es einen signifikanten Anstieg der Inhibin-B-Produktion durch die Granulosazellen bei PCOS-Frauen als Reaktion auf FSH nach der Behandlung mit Letrozol im Vergleich sowohl zur Kontrollgruppe als auch zu den in der Kontrollphase der Studie beobachteten Reaktionen geben wird. Dies würde bestätigen, dass Androgene tatsächlich zumindest teilweise für die Hyperreaktivität auf FSH verantwortlich sind, die bei Frauen mit PCOS beobachtet wird.