Effetto dell'aumento degli androgeni circolanti sulle risposte delle cellule della granulosa all'FSH.

Vari studi precedenti hanno dimostrato che gli androgeni migliorano la funzione delle cellule della granulosa in una varietà di specie animali, inclusi roditori e primati non umani. Studi in vitro hanno dimostrato che le cellule della granulosa esposte al testosterone o al diidrotestosterone mostrano un aumento della produzione di estrogeni, progesterone e inibina in risposta all'FSH. Studi condotti su primati non umani hanno anche dimostrato che l'androgeno aumenta il numero di follicoli preantrali e antrali e aumenta l'espressione dell'mRNA del recettore dell'FSH nelle cellule della granulosa. Ciò suggerisce che l'iperreattività delle cellule della granulosa all'FSH nella sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) può essere correlata all'eccesso di androgeni. I ricercatori intendono affrontare questa possibilità eseguendo una serie di studi in vivo. In uno degli studi precedenti dello sperimentatore, il blocco degli androgeni è stato eseguito mediante la somministrazione di flutamide e le risposte E2 all'FSH sono state valutate. Questo studio è stato completato e il manoscritto è in preparazione per la pubblicazione. Nel presente protocollo, i ricercatori propongono di studiare ulteriormente il ruolo degli androgeni con uno studio in 2 fasi. Nella prima fase gli investigatori prevedono di sopprimere la produzione endogena di ormoni steroidei da parte delle ovaie attraverso il trattamento con l'analogo del GnRH Lupron per 4 settimane oltre le quali si verificherà una graduale ripresa dell'attività ovarica. Le risposte delle cellule della granulosa (inibina B) all'FSH saranno esaminate prima e dopo la soppressione ovarica così come durante il recupero precoce e moderato della steroidogenesi ovarica. Questi risultati forniranno dati di controllo con cui confrontare i risultati della fase successiva.

Nella seconda fase, dopo un intervallo di washout di 2 mesi, gli stessi soggetti riceveranno nuovamente Lupron per sopprimere la produzione endogena di steroidi. Dopo 4 settimane, all'inizio della ripresa dell'attività ovarica, gli investigatori somministreranno Letrozolo 5 mg per 14 giorni ed esamineranno nuovamente le risposte delle cellule della granulosa all'FSH durante il recupero. Il letrozolo è un inibitore dell'aromatasi di terza generazione che determina la soppressione della produzione di E2 e l'aumento dei livelli di androgeni sierici circolanti a circa il 40% in più rispetto ai valori pre-trattamento. Ora viene utilizzato anche per l'induzione dell'ovulazione. Ha effetti collaterali minimi ed è generalmente molto ben tollerato. Utilizzando il letrozolo per 2 settimane dopo la soppressione del GnRH delle ovaie, i ricercatori aumenteranno in modo più efficace la quantità di androgeni circolanti mantenendo gli estrogeni a bassi livelli, consentendo così ai ricercatori di studiare in modo più completo gli effetti dei livelli di androgeni isolati ed elevati sulla cellula della granulosa risposte all'FSH. Confrontando i risultati ottenuti nella fase 1, i ricercatori saranno in grado di determinare se esiste una risposta mediata dagli androgeni da parte delle cellule della granulosa alla stimolazione dell'FSH in assenza di altri steroidi ovarici. Inoltre, l'aggiunta di un gruppo di controllo consentirà agli investigatori di determinare se la risposta delle cellule della granulosa è diversa tra PCOS e normali.

Si ipotizza che ci sarà un aumento significativo della produzione di inibina B da parte delle cellule della granulosa nelle donne con PCOS in risposta all'FSH dopo il trattamento con letrozolo rispetto sia al gruppo di controllo che alle risposte osservate nella fase di controllo dello studio. Ciò confermerebbe che gli androgeni sono effettivamente responsabili almeno in parte dell'iperreattività all'FSH osservata nelle donne con PCOS.