Effet de l'augmentation des androgènes circulants sur les réponses des cellules de la granulosa à la FSH.

Diverses études antérieures ont démontré que les androgènes améliorent la fonction des cellules de la granulosa chez diverses espèces animales, notamment les rongeurs et les primates non humains. Des études in vitro ont montré que les cellules de la granulosa exposées à la testostérone ou à la dihydrotestostérone présentent une production accrue d'œstrogènes, de progestérone et d'inhibine en réponse à la FSH. Des études réalisées sur des primates non humains ont également montré que les androgènes augmentent le nombre de follicules préantraux et antraux ainsi que l'expression de l'ARNm du récepteur FSH dans les cellules de la granulosa. Cela suggère que l'hyperréactivité des cellules de la granulosa à la FSH dans le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) peut être liée à un excès d'androgènes. Les chercheurs prévoient d'aborder cette possibilité en réalisant une série d'études in vivo. Dans l'une des études antérieures de l'investigateur, le blocage des androgènes a été effectué par l'administration de flutamide et les réponses E2 à la FSH ont été évaluées. Cette étude est terminée et le manuscrit est en cours de préparation pour publication. Dans le présent protocole, les chercheurs proposent d'étudier plus avant le rôle des androgènes avec une étude en 2 phases. Dans la première phase, les chercheurs prévoient de supprimer la production d'hormones stéroïdes endogènes par les ovaires via un traitement avec l'analogue de la GnRH Lupron pendant 4 semaines au-delà desquelles une reprise progressive de l'activité ovarienne se produira. Les réponses des cellules de la granulosa (inhibine B) à la FSH seront examinées avant et après la suppression ovarienne ainsi que pendant la récupération précoce et modérée de la stéroïdogenèse ovarienne. Ces résultats fourniront des données de contrôle auxquelles des comparaisons pourront être faites à partir des résultats de la phase suivante.

Dans la deuxième phase, après un intervalle de sevrage de 2 mois, les mêmes sujets recevront à nouveau Lupron pour supprimer la production endogène de stéroïdes. Après 4 semaines, au début de la reprise de l'activité ovarienne, les enquêteurs administreront du létrozole 5 mg pendant 14 jours et examineront à nouveau les réponses des cellules de la granulosa à la FSH pendant la récupération. Le létrozole est un inhibiteur de l'aromatase de 3e génération qui entraîne la suppression de la production d'E2 et une augmentation des taux d'androgènes sériques circulants jusqu'à environ 40 % supérieurs aux valeurs de prétraitement. Il est maintenant également utilisé pour l'induction de l'ovulation. Il a des effets secondaires minimes et est en général très bien toléré. En utilisant le létrozole pendant 2 semaines après la suppression de la GnRH des ovaires, les enquêteurs augmenteront plus efficacement la quantité d'androgènes circulants tout en maintenant les œstrogènes à de faibles niveaux, permettant ainsi aux enquêteurs d'étudier plus complètement les effets des niveaux d'androgènes isolés et élevés sur les cellules de la granulosa. réponses à la FSH. En comparant les résultats obtenus en phase 1, les chercheurs pourront déterminer s'il existe une réponse médiée par les androgènes par les cellules de la granulosa à la stimulation de la FSH en l'absence d'autres stéroïdes ovariens. De plus, l'ajout d'un groupe témoin permettra aux chercheurs de déterminer si la réponse des cellules de la granulosa est différente entre le SOPK et les normaux.

On suppose qu'il y aura une augmentation significative de la production d'inhibine B par les cellules de la granulosa chez les femmes atteintes du SOPK en réponse à la FSH après un traitement au létrozole par rapport au groupe témoin et aux réponses observées dans la phase témoin de l'étude. Cela confirmerait que les androgènes sont effectivement responsables, au moins en partie, de l'hyperréactivité à la FSH observée chez les femmes atteintes du SOPK.