Lisääntyneen verenkierron androgeenien vaikutus granulosasolujen FSH-vasteisiin.

Useat aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että androgeenit parantavat granulosasolujen toimintaa useissa eläinlajeissa, mukaan lukien jyrsijät ja kädelliset. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että granulosasolut, jotka altistetaan joko testosteronille tai dihydrotestosteronille, osoittavat lisääntynyttä estrogeenin, progesteronin ja inhibiinin tuotantoa vasteena FSH:lle. Kädellisillä tehdyt tutkimukset ovat myös osoittaneet, että androgeeni lisää preantraalisten ja antraalisten follikkelien määrää sekä lisää FSH-reseptorin mRNA:n ilmentymistä granulosasoluissa. Tämä viittaa siihen, että granulosasolujen yliherkkyys FSH:lle polykystisten munasarjojen oireyhtymässä (PCOS) voi liittyä androgeeniylimäärään. Tutkijat aikovat käsitellä tätä mahdollisuutta suorittamalla sarjan in vivo -tutkimuksia. Yhdessä tutkijan aikaisemmista tutkimuksista androgeenisalpaus tehtiin antamalla flutamidia ja E2-vasteet FSH:lle arvioitiin. Tämä tutkimus on valmis ja käsikirjoitusta valmistellaan julkaistavaksi. Esillä olevassa protokollassa tutkijat ehdottavat androgeenien roolin lisätutkimusta kaksivaiheisella tutkimuksella. Ensimmäisessä vaiheessa tutkijat suunnittelevat munasarjojen endogeenisen steroidihormonin tuotannon tukahduttamista käsittelemällä GnRH-analogilla Lupronilla 4 viikon ajan, jonka jälkeen munasarjojen toiminta alkaa vähitellen palautua. Granulosasolujen (inhibiini B) vasteet FSH:lle tutkitaan ennen munasarjojen suppressiota ja sen jälkeen sekä munasarjojen steroidogeneesin varhaisen ja kohtalaisen toipumisen aikana. Nämä tulokset tarjoavat kontrollidataa, johon voidaan tehdä vertailuja seuraavan vaiheen tuloksista.

Toisessa vaiheessa, 2 kuukauden huuhtoutumisvälin jälkeen, samat koehenkilöt saavat jälleen Lupronia endogeenisen steroidituotannon estämiseksi. Neljän viikon kuluttua, munasarjojen toiminnan alkaessa, tutkijat antavat letrotsolia 5 mg 14 päivän ajan ja tutkivat jälleen granulosasoluvasteita FSH:lle toipumisen aikana. Letrotsoli on 3. sukupolven aromataasi-inhibiittori, joka estää E2-tuotannon ja nostaa seerumin androgeenitasoja noin 40 % korkeammaksi kuin ennen hoitoa. Sitä käytetään nyt myös ovulaation induktioon. Sillä on minimaaliset sivuvaikutukset ja se on yleensä erittäin hyvin siedetty. Kun letrotsolia käytetään 2 viikon ajan munasarjojen GnRH-suppression jälkeen, tutkijat lisäävät tehokkaammin kiertävän androgeenin määrää pitäen samalla estrogeenin alhaisina. Näin tutkijat voivat tutkia täydellisemmin eristettyjen ja kohonneiden androgeenitasojen vaikutuksia granulosasoluihin. vasteet FSH:lle. Vertailemalla vaiheessa 1 saatuja tuloksia, tutkijat voivat määrittää, onko granulosasoluilla androgeenivälitteinen vaste FSH-stimulaatioon ilman muita munasarjasteroideja. Lisäksi kontrolliryhmän lisääminen antaa tutkijoille mahdollisuuden määrittää, onko granulosasoluvaste erilainen PCOS:n ja normaalien välillä.

Oletetaan, että PCOS-naisten granulosasolujen inhibiini B:n tuotanto lisääntyy merkittävästi vasteena FSH:lle letrotsolihoidon jälkeen verrattuna sekä kontrolliryhmään että tutkimuksen kontrollivaiheessa havaittuihin vasteisiin. Tämä vahvistaisi, että androgeenit ovat todellakin ainakin osittain vastuussa yliherkkyydestä FSH:lle naisilla, joilla on PCOS.