Vliv zvýšených cirkulujících androgenů na odpovědi granulózních buněk na FSH.

Různé předchozí studie prokázaly, že androgeny zlepšují funkci granulózních buněk u různých živočišných druhů, včetně hlodavců a primátů kromě člověka. Studie in vitro ukázaly, že granulózní buňky vystavené buď testosteronu nebo dihydrotestosteronu vykazují zvýšenou produkci estrogenu, progesteronu a inhibinu v reakci na FSH. Studie provedené na nehumánních primátech také ukázaly, že androgen zvyšuje počet preantrálních a antrálních folikulů a také zvyšuje expresi mRNA receptoru FSH v granulózních buňkách. To naznačuje, že hyperreaktivita granulózních buněk na FSH u syndromu polycystických ovarií (PCOS) může souviset s nadbytkem androgenů. Vyšetřovatelé plánují tuto možnost řešit provedením řady studií in vivo. V jedné z předchozích studií výzkumníka byla androgenní blokáda prováděna podáváním flutamidu a byly hodnoceny odpovědi E2 na FSH. Tato studie byla dokončena a rukopis se připravuje k vydání. V tomto protokolu výzkumníci navrhují dále studovat roli androgenů pomocí dvoufázové studie. V první fázi výzkumníci plánují potlačit produkci endogenního steroidního hormonu vaječníky pomocí léčby analogem GnRH Lupron po dobu 4 týdnů, po kterých dojde k postupnému obnovení ovariální aktivity. Reakce granulózních buněk (inhibin B) na FSH budou zkoumány před a po ovariální supresi, stejně jako během časného a středního obnovení ovariální steroidogeneze. Tyto výsledky poskytnou kontrolní data, se kterými lze provést srovnání z výsledků další fáze.

Ve druhé fázi, po 2měsíčním vymývacím intervalu, dostanou stejné subjekty opět Lupron k potlačení endogenní produkce steroidů. Po 4 týdnech, na začátku obnovení ovariální aktivity, budou vyšetřovatelé podávat letrozol 5 mg po dobu 14 dnů a znovu zkoumat odpovědi granulózních buněk na FSH během zotavování. Letrozol je inhibitor aromatázy 3. generace, který má za následek potlačení produkce E2 a zvýšení hladin cirkulujícího sérového androgenu asi o 40 % vyšší než hodnoty před léčbou. Nyní se také používá k indukci ovulace. Má minimální vedlejší účinky a je obecně velmi dobře snášen. Použitím letrozolu po dobu 2 týdnů po supresi GnRH ve vaječnících vědci efektivněji zvýší množství cirkulujícího androgenu a zároveň udrží estrogen na nízkých hladinách, což jim umožní úplněji studovat účinky izolovaných a zvýšených hladin androgenů na granulózní buňky reakce na FSH. Porovnáním výsledků získaných ve fázi 1 budou vědci schopni určit, zda existuje androgenem zprostředkovaná odpověď granulózních buněk na stimulaci FSH v nepřítomnosti jiných ovariálních steroidů. Přidání kontrolní skupiny také umožní vyšetřovatelům určit, zda se odpověď granulózních buněk liší mezi PCOS a normálními.

Předpokládá se, že dojde k významnému zvýšení produkce inhibinu B granulózními buňkami u žen s PCOS v reakci na FSH po léčbě letrozolem ve srovnání jak s kontrolní skupinou, tak s reakcemi pozorovanými v kontrolní fázi studie. To by potvrdilo, že androgeny jsou skutečně alespoň částečně zodpovědné za hyperreaktivitu na FSH pozorovanou u žen s PCOS.