Effekt af øget cirkulerende androgener på granulosacelleresponser på FSH.

Forskellige tidligere undersøgelser har vist, at androgener forbedrer granulosacellefunktionen i en række dyrearter, herunder gnavere og ikke-menneskelige primater. In vitro undersøgelser har vist, at granulosaceller udsat for enten testosteron eller dihydrotestosteron udviser øget produktion af østrogen, progesteron og inhibin som reaktion på FSH. Undersøgelser udført i ikke-menneskelige primater har også vist, at androgen øger antallet af præantrale og antrale follikler samt øger FSH-receptor mRNA-ekspression i granulosaceller. Dette tyder på, at granulosacelle-hyperresponsivitet over for FSH ved polycystisk ovariesyndrom (PCOS) kan være relateret til androgenoverskud. Forskerne planlægger at imødegå denne mulighed ved at udføre en række in vivo undersøgelser. I en af ​​investigatorens tidligere undersøgelser blev androgenblokade udført ved administration af flutamid og E2-responser på FSH vurderet. Denne undersøgelse er afsluttet, og manuskriptet er ved at blive klargjort til udgivelse. I den nuværende protokol foreslår efterforskerne at undersøge androgeners rolle yderligere med et 2-faset studie. I den første fase planlægger efterforskerne at undertrykke endogene steroidhormonproduktion i æggestokkene via behandling med GnRH-analogen Lupron i 4 uger, hvorefter en gradvis genoptagelse af ovarieaktivitet vil ske. Granulosacelle (inhibin B) responser på FSH vil blive undersøgt før og efter ovariesuppression samt under tidlig og moderat genopretning af ovariesteroidogenese. Disse resultater vil give kontroldata, som kan sammenlignes med resultater fra næste fase.

I anden fase, efter et udvaskningsinterval på 2 måneder, vil de samme forsøgspersoner igen få Lupron for at undertrykke endogen steroidproduktion. Efter 4 uger, ved begyndelsen af ​​genoptagelse af ovarieaktivitet, vil efterforskerne administrere Letrozol 5 mg i 14 dage og igen undersøge granulosacelleresponser på FSH under restitution. Letrozol er en 3. generations aromatasehæmmer, som resulterer i undertrykkelse af E2-produktion og stigning i cirkulerende serum androgenniveauer til omkring 40 % højere end før-behandlingsværdier. Det bliver nu også brugt til ægløsningsinduktion. Det har minimale bivirkninger og tolereres generelt meget godt. Ved at bruge Letrozol i 2 uger efter GnRH-undertrykkelse af æggestokkene, vil efterforskerne mere effektivt øge mængden af ​​cirkulerende androgen, mens østrogen holdes på lave niveauer, og derved give efterforskerne mulighed for mere fuldstændigt at studere virkningerne af isolerede og forhøjede androgenniveauer på granulosaceller svar på FSH. Ved at sammenligne resultater opnået i fase 1, vil efterforskerne være i stand til at bestemme, om der er en androgenmedieret respons fra granulosaceller på FSH-stimulering i fravær af andre ovariesteroider. Desuden vil tilføjelsen af ​​en kontrolgruppe give efterforskerne mulighed for at afgøre, om granulosacelleresponset er forskelligt mellem PCOS og normale.

Det antages, at der vil være en signifikant stigning i inhibin B-produktion af granulosacellerne hos PCOS-kvinder som respons på FSH efter behandling med Letrozol sammenlignet med både kontrolgruppen og respons observeret i kontrolfasen af ​​undersøgelsen. Dette ville bekræfte, at androgener faktisk er ansvarlige i det mindste delvist for den overfølsomhed over for FSH, der ses hos kvinder med PCOS.