Wpływ zwiększonych krążących androgenów na odpowiedzi komórek ziarnistych na FSH.

Różne wcześniejsze badania wykazały, że androgeny poprawiają funkcję komórek warstwy ziarnistej u różnych gatunków zwierząt, w tym gryzoni i naczelnych innych niż ludzie. Badania in vitro wykazały, że komórki warstwy ziarnistej wystawione na działanie testosteronu lub dihydrotestosteronu wykazują zwiększoną produkcję estrogenu, progesteronu i inhibiny w odpowiedzi na FSH. Badania przeprowadzone na naczelnych wykazały również, że androgen zwiększa liczbę pęcherzyków przedantralnych i antralnych, a także zwiększa ekspresję mRNA receptora FSH w komórkach ziarnistych. Sugeruje to, że nadreaktywność komórek warstwy ziarnistej na FSH w zespole policystycznych jajników (PCOS) może być związana z nadmiarem androgenów. Badacze planują rozwiązać tę możliwość, przeprowadzając serię badań in vivo. W jednym z wcześniejszych badań badacza blokadę androgenów przeprowadzono przez podanie flutamidu i oceniono odpowiedzi E2 na FSH. To badanie zostało zakończone, a manuskrypt jest przygotowywany do publikacji. W niniejszym protokole badacze proponują dalsze badanie roli androgenów w badaniu dwufazowym. W pierwszej fazie badacze planują zahamowanie endogennej produkcji hormonów steroidowych przez jajniki poprzez leczenie analogiem GnRH Lupronem przez 4 tygodnie, po których nastąpi stopniowe wznowienie aktywności jajników. Odpowiedzi komórek ziarnistych (inhibina B) na FSH będą badane przed i po supresji czynności jajników, jak również podczas wczesnej i umiarkowanej regeneracji steroidogenezy jajnikowej. Wyniki te dostarczą danych kontrolnych, do których można będzie dokonać porównań z wynikami następnej fazy.

W drugiej fazie, po 2-miesięcznej przerwie, te same osoby ponownie otrzymają Lupron w celu stłumienia endogennej produkcji steroidów. Po 4 tygodniach, na początku wznowienia aktywności jajników, badacze będą podawać letrozol w dawce 5 mg przez 14 dni i ponownie zbadają reakcje komórek warstwy ziarnistej na FSH w okresie rekonwalescencji. Letrozol jest inhibitorem aromatazy III generacji, który powoduje zahamowanie produkcji E2 i zwiększenie stężenia androgenów w surowicy do około 40% powyżej wartości sprzed leczenia. Obecnie jest również używany do indukcji owulacji. Ma minimalne skutki uboczne i jest ogólnie bardzo dobrze tolerowany. Stosując letrozol przez 2 tygodnie po supresji jajników przez GnRH, badacze skuteczniej zwiększą ilość krążącego androgenu przy jednoczesnym utrzymaniu niskiego poziomu estrogenu, co pozwoli badaczom na pełniejsze zbadanie wpływu wyizolowanych i podwyższonych poziomów androgenów na komórki warstwy ziarnistej odpowiedzi na FSH. Porównując wyniki uzyskane w fazie 1, badacze będą w stanie określić, czy istnieje odpowiedź komórek warstwy ziarnistej, w której pośredniczą androgeny, na stymulację FSH przy braku innych steroidów jajnikowych. Ponadto dodanie grupy kontrolnej pozwoli badaczom określić, czy odpowiedź komórek warstwy ziarnistej różni się w przypadku PCOS i osób zdrowych.

Przypuszcza się, że nastąpi znaczny wzrost produkcji inhibiny B przez komórki warstwy ziarnistej u kobiet z PCOS w odpowiedzi na FSH po leczeniu letrozolem w porównaniu zarówno z grupą kontrolną, jak i odpowiedziami obserwowanymi w fazie kontrolnej badania. Potwierdziłoby to, że androgeny rzeczywiście są przynajmniej częściowo odpowiedzialne za nadreaktywność na FSH obserwowaną u kobiet z PCOS.