Efeito do Aumento de Andrógenos Circulantes nas Respostas das Células da Granulosa ao FSH.

Vários estudos anteriores demonstraram que os andrógenos aumentam a função das células da granulosa em uma variedade de espécies animais, incluindo roedores e primatas não humanos. Estudos in vitro demonstraram que as células da granulosa expostas à testosterona ou à di-hidrotestosterona exibem produção aumentada de estrogênio, progesterona e inibina em resposta ao FSH. Estudos feitos em primatas não humanos também mostraram que o andrógeno aumenta o número de folículos pré-antrais e antrais, bem como aumenta a expressão do mRNA do receptor de FSH nas células da granulosa. Isso sugere que a hiperresponsividade das células da granulosa ao FSH na síndrome dos ovários policísticos (SOP) pode estar relacionada ao excesso de andrógenos. Os pesquisadores planejam abordar essa possibilidade realizando uma série de estudos in vivo. Em um dos estudos anteriores do investigador, o bloqueio androgênico foi feito pela administração de flutamida e as respostas E2 ao FSH avaliadas. Este estudo foi concluído e o manuscrito está sendo preparado para publicação. No presente protocolo, os investigadores propõem um estudo mais aprofundado do papel dos andrógenos com um estudo de 2 fases. Na primeira fase, os pesquisadores planejam suprimir a produção endógena de hormônios esteróides pelos ovários por meio de tratamento com o análogo de GnRH Lupron por 4 semanas, além das quais ocorrerá uma retomada gradual da atividade ovariana. As respostas das células da granulosa (inibina B) ao FSH serão examinadas antes e depois da supressão ovariana, bem como durante a recuperação precoce e moderada da esteroidogênese ovariana. Esses resultados fornecerão dados de controle para os quais comparações podem ser feitas a partir dos resultados da próxima fase.

Na segunda fase, após um intervalo de washout de 2 meses, os mesmos indivíduos receberão novamente Lupron para suprimir a produção endógena de esteroides. Após 4 semanas, no início da retomada da atividade ovariana, os investigadores administrarão Letrozol 5mg por 14 dias e examinarão novamente as respostas das células da granulosa ao FSH durante a recuperação. O letrozol é um inibidor da aromatase de 3ª geração que resulta na supressão da produção de E2 e aumento dos níveis circulantes de andrógenos séricos para cerca de 40% acima dos valores pré-tratamento. Agora também está sendo usado para indução da ovulação. Tem efeitos colaterais mínimos e é, em geral, muito bem tolerado. Ao usar letrozol por 2 semanas após a supressão de GnRH dos ovários, os investigadores aumentarão mais efetivamente a quantidade de androgênio circulante enquanto mantêm o estrogênio em níveis baixos, permitindo assim que os investigadores estudem mais completamente os efeitos dos níveis isolados e elevados de androgênio nas células da granulosa respostas ao FSH. Comparando os resultados obtidos na fase 1, os investigadores serão capazes de determinar se há uma resposta mediada por andrógenos pelas células da granulosa à estimulação do FSH na ausência de outros esteróides ovarianos. Além disso, a adição de um grupo de controle permitirá aos investigadores determinar se a resposta das células da granulosa é diferente entre SOP e normais.

Supõe-se que haverá um aumento significativo na produção de inibina B pelas células da granulosa em mulheres com SOP em resposta ao FSH após o tratamento com letrozol em comparação com o grupo controle e com as respostas observadas na fase de controle do estudo. Isso confirmaria que os andrógenos são de fato responsáveis, pelo menos em parte, pela hiperresponsividade ao FSH observada em mulheres com SOP.