Efecto del aumento de los andrógenos circulantes sobre las respuestas de las células de la granulosa a la FSH.

Varios estudios previos han demostrado que los andrógenos mejoran la función de las células de la granulosa en una variedad de especies animales, incluidos roedores y primates no humanos. Los estudios in vitro han demostrado que las células de la granulosa expuestas a testosterona o dihidrotestosterona exhiben una mayor producción de estrógeno, progesterona e inhibina en respuesta a la FSH. Los estudios realizados en primates no humanos también han demostrado que los andrógenos aumentan la cantidad de folículos preantrales y antrales, así como también aumentan la expresión del ARNm del receptor de FSH en las células de la granulosa. Esto sugiere que la hiperreactividad de las células de la granulosa a la FSH en el síndrome de ovario poliquístico (SOP) puede estar relacionada con el exceso de andrógenos. Los investigadores planean abordar esta posibilidad realizando una serie de estudios in vivo. En uno de los estudios previos del investigador, el bloqueo de andrógenos se realizó mediante la administración de flutamida y se evaluaron las respuestas de E2 a la FSH. Este estudio ha sido completado y el manuscrito está siendo preparado para su publicación. En el presente protocolo, los investigadores proponen estudiar más a fondo el papel de los andrógenos con un estudio de 2 fases. En la primera fase, los investigadores planean suprimir la producción endógena de hormonas esteroides por parte de los ovarios mediante el tratamiento con el análogo de GnRH Lupron durante 4 semanas, más allá de las cuales se producirá una reanudación gradual de la actividad ovárica. Las respuestas de las células de la granulosa (inhibina B) a la FSH se examinarán antes y después de la supresión ovárica, así como durante la recuperación temprana y moderada de la esteroidogénesis ovárica. Estos resultados proporcionarán datos de control con los que se pueden hacer comparaciones a partir de los resultados de la siguiente fase.

En la segunda fase, después de un intervalo de lavado de 2 meses, los mismos sujetos volverán a recibir Lupron para suprimir la producción endógena de esteroides. Después de 4 semanas, al comienzo de la reanudación de la actividad ovárica, los investigadores administrarán 5 mg de letrozol durante 14 días y volverán a examinar las respuestas de las células de la granulosa a la FSH durante la recuperación. Letrozol es un inhibidor de la aromatasa de tercera generación que da como resultado la supresión de la producción de E2 y el aumento de los niveles de andrógenos séricos circulantes hasta aproximadamente un 40 % más que los valores previos al tratamiento. Ahora también se está utilizando para la inducción de la ovulación. Tiene efectos secundarios mínimos y en general es muy bien tolerado. Al usar letrozol durante 2 semanas después de la supresión de los ovarios con GnRH, los investigadores aumentarán de manera más efectiva la cantidad de andrógenos circulantes mientras mantienen el estrógeno en niveles bajos, lo que les permitirá estudiar más completamente los efectos de los niveles de andrógenos aislados y elevados en las células de la granulosa. respuestas a la FSH. Al comparar los resultados obtenidos en la fase 1, los investigadores podrán determinar si existe una respuesta mediada por andrógenos de las células de la granulosa a la estimulación de FSH en ausencia de otros esteroides ováricos. Además, la adición de un grupo de control permitirá a los investigadores determinar si la respuesta de las células de la granulosa es diferente entre PCOS y normales.

Se supone que habrá un aumento significativo en la producción de inhibina B por parte de las células de la granulosa en mujeres con SOP en respuesta a la FSH después del tratamiento con letrozol en comparación con el grupo de control y las respuestas observadas en la fase de control del estudio. Esto confirmaría que los andrógenos son de hecho responsables, al menos en parte, de la hiperreactividad a la FSH observada en mujeres con SOP.