Effect van verhoogde circulerende androgenen op granulosacelreacties op FSH.

Verschillende eerdere studies hebben aangetoond dat androgenen de functie van granulosacellen verbeteren bij verschillende diersoorten, waaronder knaagdieren en niet-menselijke primaten. In vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat granulosacellen die zijn blootgesteld aan testosteron of dihydrotestosteron een verhoogde productie van oestrogeen, progesteron en inhibine vertonen als reactie op FSH. Studies uitgevoerd bij niet-menselijke primaten hebben ook aangetoond dat androgeen het aantal preantrale en antrale follikels verhoogt en de mRNA-expressie van de FSH-receptor in granulosacellen verhoogt. Dit suggereert dat hyperreactiviteit van granulosacellen op FSH bij polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) mogelijk verband houdt met een teveel aan androgeen. De onderzoekers zijn van plan deze mogelijkheid aan te pakken door een reeks in vivo studies uit te voeren. In een van de eerdere onderzoeken van de onderzoeker werd androgeenblokkade uitgevoerd door toediening van flutamide en E2-responsen op FSH beoordeeld. Deze studie is afgerond en het manuscript wordt voorbereid voor publicatie. In het huidige protocol stellen de onderzoekers voor om de rol van androgenen verder te bestuderen met een 2-fasenstudie. In de eerste fase zijn de onderzoekers van plan om de endogene productie van steroïdhormoon door de eierstokken te onderdrukken door middel van behandeling met de GnRH-analoog Lupron gedurende 4 weken waarna een geleidelijke hervatting van de ovariële activiteit zal plaatsvinden. Granulosacel (inhibine B) reacties op FSH zullen worden onderzocht voor en na ovariële onderdrukking evenals tijdens vroeg en matig herstel van ovariële steroïdogenese. Deze resultaten zullen stuurgegevens opleveren waarmee vergelijkingen kunnen worden gemaakt met de resultaten van de volgende fase.

In de tweede fase, na een wash-outinterval van 2 maanden, zullen dezelfde proefpersonen opnieuw Lupron krijgen om de productie van endogene steroïden te onderdrukken. Na 4 weken, bij het begin van de hervatting van de ovariële activiteit, zullen de onderzoekers letrozol 5 mg toedienen gedurende 14 dagen en opnieuw de respons van granulosacellen op FSH onderzoeken tijdens het herstel. Letrozol is een aromataseremmer van de derde generatie die resulteert in onderdrukking van de E2-productie en verhoging van de circulerende androgeenspiegels in het serum tot ongeveer 40% hoger dan de waarden van voor de behandeling. Het wordt nu ook gebruikt voor ovulatie-inductie. Het heeft minimale bijwerkingen en wordt over het algemeen zeer goed verdragen. Door letrozol te gebruiken gedurende 2 weken na GnRH-onderdrukking van de eierstokken, zullen de onderzoekers de hoeveelheid circulerend androgeen effectiever verhogen terwijl oestrogeen op een laag niveau wordt gehouden, waardoor de onderzoekers de effecten van geïsoleerde en verhoogde androgeenspiegels op granulosacellen vollediger kunnen bestuderen. reacties op FSH. Door de resultaten van fase 1 te vergelijken, kunnen de onderzoekers bepalen of er een androgeen-gemedieerde respons is van granulosacellen op FSH-stimulatie in afwezigheid van andere ovariële steroïden. Door de toevoeging van een controlegroep kunnen onderzoekers ook bepalen of de respons van granulosacellen verschilt tussen PCOS en normale cellen.

Er wordt verondersteld dat er een significante toename zal zijn in de productie van inhibine B door de granulosacellen bij PCOS-vrouwen als reactie op FSH na behandeling met letrozol in vergelijking met zowel de controlegroep als de reacties waargenomen in de controlefase van het onderzoek. Dit zou bevestigen dat androgenen inderdaad ten minste gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor de hyperreactiviteit op FSH die wordt waargenomen bij vrouwen met PCOS.