Effekten av MElatonin på depresjon, angst, circadian og søvnforstyrrelser hos pasienter etter akutt myokardsyndrom (MEDACIS)

AIM Depresjon etter akutt koronarsyndrom (ACS - myokardinfarkt og ustabil angina) er svært utbredt og assosiert med en 2,5 ganger økt morbiditet og dødelighet av alle årsaker. Søvnforstyrrelser er en integrert del av patologien til depresjon og har alvorlige konsekvenser for livskvaliteten.

Melatonin har vist potensial til å redusere depressive symptomer og angst. Likeledes har melatonin vist søvnforbedrende effekter i flere populasjoner og også hos pasienter med depresjon. Melatonin kan potensielt redusere forekomsten av depresjon og søvnforstyrrelser hos pasienter etter hjerteinfarkt.

Prosjektet skal svare på følgende hypoteser:

1. Melatonin vil på grunn av sin antidepressive effekt forhindre eller redusere forekomsten av depressive symptomer hos pasienter etter en ACS.
2. Melatonin vil på grunn av sin anxiolytiske effekt forhindre eller redusere forekomsten av angst hos pasienter etter en ACS.
3. Melatonin vil på grunn av sine hypnotiske og døgneffekter hindre utvikling av søvn og døgnrytmeforstyrrelser hos pasienter etter en ACS.

BAKGRUNN I Danmark fikk ca. 8600 hvert år et akutt hjerteinfarkt. Et akutt hjerteinfarkt er en livsendrende hendelse som påvirker menneskers liv lenge etter blodproppen. 20 % utvikler en moderat til alvorlig depresjon som krever farmakologisk behandling og opptil 50 % opplever depressive symptomer etter den første behandlingen. Depresjon etter et akutt koronarsyndrom er assosiert med 2,5 ganger økt dødelighet, og 1,5 ganger økt risiko for tilbakefall av trombose. Screening av pasienter for depresjon har derfor blitt anbefalt av både den danske kardiologiforeningen og American Heart Association.

Depresjon i seg selv krever behandling fordi depresjon etter hjerteinfarkt er assosiert med redusert livskvalitet, redusert etterlevelse av medisiner, redusert deltakelse i hjerterehabilitering og mindre sannsynlighet for yrkesaktivitet.

Medisinsk behandling av depresjon vil tradisjonelt være en selektiv serotoninreopptakshemmer (SSRI) som førstelinjebehandling. SSRI er assosiert med bivirkninger som søvnforstyrrelser, seksuelle forstyrrelser og hjerterytmeforstyrrelser.

Som et alternativ til SSRI, fokuserer etterforskerne på det endogene hormonet melatonin som er praktisk talt fritt for bivirkninger. Tidligere eksperimenter har vist at 1000 mg melatonin daglig i en måned bare var assosiert med økt tretthet. Melatonin regulerer kroppens døgnrytme og spiller en viktig rolle som hypnotisk og for å stabilisere søvnen i løpet av natten. Søvnforstyrrelser er en integrert del av patogenesen til depresjon og er viktig for utviklingen av depresjon.

Metode Etterforskerne vil utføre en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert studie der pasienter allokert til enten melatonin eller placebo i et profylaktisk oppsett. Deltakerne vil bli fulgt i 12 uker, hvor de har tre kliniske besøk og depresjonsmålinger annenhver uke.

Depresjon i studien er målt ved Major Depression Inventory (MDI), et selvvurderingsskjema med 12 spørsmål. Spørreskjemaet er godt studert og validert i en dansk befolkning. Spørsmålene dekker de 10 ICD-10 symptomene på depresjon, og anbefales brukt i allmennpraksis. MDI er et fleksibelt verktøy som kan brukes som et diagnostisk verktøy og samtidig som måleinstrument for alvorlighetsgrad av depressiv lidelse. MDI vil bli administrert under klinikkbesøk og brukt i poliklinisk fase, slik at pasientene følges kontinuerlig annenhver uke gjennom hele studien. Skulle det være en behandling som krever depresjon (moderat/alvorlig) vil deltakeren bli henvist til en dedikert psykiater som vil utføre en Hamilton-evaluering og komme med behandlingsanbefalinger.

Deltakerne blir også vurdert for depresjon og angst ved å bruke Sykehusangst- og depresjonsskalaen (HADS). En stor dansk studie av pasienter etter at hjerteinfarkt ble vist har en prevalens av depresjon hos 20 %, og HADS vil også bli brukt til å sammenligne inkluderte med ikke-deltakende pasienter (ekstern validitet).

Melatonin har vist forbedrende effekt på søvn og døgnrytme. Søvn- og døgnrytmeforstyrrelser er en integrert del av utviklingen og vedlikeholdet av depresjon. Disse vil bli overvåket intensivt med aktigrafi (objektive søvnmålinger), Pittsburgh søvnkvalitetsindeks (PSQI), søvndagbøker og visuelle analoge skalaer fra inklusjonsmøte til første kliniske kontroll. Deretter vil subjektive søvnmålinger bli utført annenhver uke.

Prøvestørrelsen er beregnet på grunnlag av en konservativ antakelse om at 31 % av pasientene som følger ACS vil utvikle depressive symptomer, som etterforskerne antar kan reduseres til 15,5 % ved behandling med melatonin. Effektberegning er basert på tosidig test, og med en potens på 0,80 og signifikansnivået 5 % (alfa= 0,05), er den nødvendige prøvestørrelsen i hver gruppe 116. Det er ingen foreløpige effektanalyser planlagt. Studien vil fortsette inntil 120 pasienter har blitt registrert i hver arm.

MEFACS delprøve (enkelt senter)

Målet med MEFACS-studien er å undersøke om profylaktisk behandling med melatonin har effekt på endoteldysfunksjon. Sekundært er målet vårt å undersøke effekten av melatonin på betennelsesmarkører.

MEFACS-studien er en delprøve av MEDACIS-studien, og MEFACS-studien vil bli utført som en enkelt senterstudie på en underpopulasjon av pasientene som er registrert i MEDACIS-studien.

MEFACS-studien vil omfatte 2 x 15 pasienter.