Panitumumab-basert vedlikehold hos pasienter med RAS villtype, metastatisk kolorektal kreft (Valentino) (Valentino)

Førstelinjebehandling av metastatisk tykktarmskreft bør gis i henhold til den individuelle situasjonen, pasientens behov, terapeutiske forutsetninger (f. nevrotoksisitet etter adjuvant oksaliplatinbasert kjemoterapi), biomarkører og sykdommens aggressivitet.

OPTIMOX1-studien viste en tilsvarende varighet av sykdomskontroll for en deeskalerings-/vedlikeholds-/gjeninnføringsstrategi sammenlignet med en strategi for behandling frem til progresjon for oksaliplatinbasert kjemoterapi. Fortsettelse av "lett" fluoropyrimidin-basert kjemoterapi og bevacizumab representerer en standard for omsorg i vedlikeholdsinnstillingen.

Panitumumab med FOLFOX-4 kjemoterapi representerer en standard for behandling ved behandling av RAS villtype metastatisk kolorektal kreft. Spørsmålet om vedlikeholdsstrategien kan gjelde også for panitumumab i kombinasjon med kjemoterapi er foreløpig ukjent.

Ettersom fortsettelsen av kjemoterapi pluss panitumumab inntil sykdomsprogresjon ble forutsett i kjennetegnet "PRIME"-studien, er spørsmålet om en nedtrapping av behandlingsintensiteten ikke vil være dårligere med hensyn til resulterende tid med tumorkontroll, men gi pasientene en periode med mindre toksisitet og gevinst av livskvalitet.

Det er imidlertid ingen data tilgjengelig for øyeblikket angående optimal vedlikeholdsbehandling med anti-epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) monoklonale antistoffer når det brukes i forbindelse med førstelinjekjemoterapi.

Dette er en åpen, randomisert, multisenter, fase II-studie for å sammenligne effekten, når det gjelder non-inferiority av progresjonsfri overlevelse (PFS), av vedlikehold med panitumumab alene (arm B) sammenlignet med panitumumab med 5-FU /LV (arm A) etter induksjonsbehandling med FOLFOX-4 og panitumumab hos pasienter med RAS villtype, metastatisk kolorektal kreft.

Sekundære endepunkter er:

• Sikkerhet (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events -CTCAE- v 4.03). Alle bivirkninger vil bli rapportert i henhold til National Cancer Institute Criteria. Forekomsten av uønskede hendelser vil bli oppsummert i henhold til den primære system-organklassen (SOC) og innenfor kategorien definert i CTCAE v4.03. Oppsummeringene vil være overordnede (alvorlighetsgrad 1-4) og for grad ≥3 hendelser og vil også rapportere tiltakene som er tatt med hensyn til behandlingsavbrudd. Tilsvarende oppsummeringer vil bli laget for alvorlige uønskede hendelser. Sikkerhetssettet vil bli vurdert.
• Livskvalitet (pasienter rapporterte utfall).
• Responsrate (RR), varighet av respons (DR), tid til progresjon (TTP), tid til behandlingssvikt (TTF) og total overlevelse (OS).
• Utforskende endepunkter: Arkiverte tumorvevsprøver vil bli samlet ved baseline. Prøver vil bli sendt til Patology Department of Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori for eksplorerende biomarkører delstudie En representativ formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) diagnostisk tumorprøve, som en vevsblokk som må ha blitt gjennomgått av en patolog for å bekrefte at den inneholder tilstrekkelig tumorvev. Alternativt er femten 5 mikron ufargede objektglass tillatt. Neste generasjons sekvensering (Ion-Torrent) og in-situ hybridiseringsteknikker vil bli utført for å identifisere potensielle biomarkører for primær resistens. Siden tilgjengeligheten av blodbaserte biomarkører kan være spesielt nyttig for å forutsi behandlingseffekt eller ervervet resistens mot panitumumab, vil vi i denne studien samle inn blodprøver (valgfritt) hos individuelle pasienter (før behandling, hver 8. uke under behandling og ved progresjon) å analysere sirkulerende tumor-DNA ved hjelp av digital polymerasekjedereaksjon (ddPCR) eller neste generasjons (NGS) tilnærminger. Videre er det planlagt farmakogenetiske studier for å forutsi panitumumab og kjemoterapitoksisitet.

Behandlingen innebærer en induksjonsfase med panitumumab som 1 times intravenøs infusjon ved en dosering på 6 mg/kg, gitt annenhver uke, pluss FOLFOX-4 kjemoterapi som standard retningslinjer.

Før start av FOLFOX-4 pluss panitumumab, ved registreringstidspunktet, vil pasienter umiddelbart randomiseres elektronisk 1:1 til en av de to vedlikeholdsarmene. Induksjonsbehandling med FOLFOX-4 pluss panitumumab vil fortsette inntil progressiv sykdom, uakseptabel toksisitet eller tilbaketrekking av informert samtykke, eller i opptil 8 sykluser. Ved slutten av induksjonsbehandlingen, i nærvær av fullstendig eller delvis respons, eller stabil sykdom, vil ikke-progredierende pasienter bli allokert til en av de to forhåndstildelte vedlikeholdsarmene:

A) 5-FU/LV (De Gramont-regime) pluss panitumumab gitt med 6 mg/kg annenhver uke inntil progredierende sykdom, uakseptabel toksisitet eller informert samtykke tilbaketrekning B) Panitumumab alene gitt med 6 mg/kg annenhver uke inntil progredierende sykdom, uakseptabel toksisitet eller tilbaketrekking av informert samtykke Bildestudier (thorax og abdominal CT eller MR-skanning) vil bli utført ved baseline (4 uker før registrering) og hver 8. uke (4 sykluser) under behandlingen.

Prøvestørrelsen er beregnet på grunnlag av en non-inferioritetshypotese om median PFS med panitumumab alene sammenlignet med 5-fluorouracil/leucovorin og panitumumab, tatt i betraktning en median PFS på 10 måneder observert i PRIME-studien. En samlet utvalgsstørrelse på 224 forsøkspersoner (112 i kontrollgruppen og 112 i studiegruppen) oppnår 90 % evne til å oppdage en sannsynlighet på 50 % i kontrollgruppen og en maksimal forskjell på 15 % i studiegruppen, med en signifikans nivå på 0,1. Frafallet er 15 %. Opptjeningsmønsteret i de to gruppene er enhetlig (tildeling 1:1).

Studiet varer i 24 måneder med påmelding og 12 måneder med oppfølging