Údržba na bázi panitumumabu u pacientů s RAS divokého typu, metastatickým kolorektálním karcinomem (Valentino) (Valentino)

Léčba první linie metastatického kolorektálního karcinomu by měla být podávána podle individuální situace, potřeb pacientů, terapeutických předpokladů (např. neurotoxicita po adjuvantní chemoterapii na bázi oxaliplatiny), biomarkery a agresivita onemocnění.

Studie OPTIMOX1 prokázala ekvivalentní trvání kontroly onemocnění pro strategii deeskalace/udržování/reintrodukce ve srovnání se strategií léčby do progrese u chemoterapie na bázi oxaliplatiny. Pokračování „odlehčené“ chemoterapie na bázi fluoropyrimidinu a bevacizumabu představuje standard péče v rámci udržovací léčby.

Panitumumab s chemoterapií FOLFOX-4 představuje standard péče v léčbě RAS divokého typu metastatického kolorektálního karcinomu. Otázka, zda se udržovací strategie může vztahovat také na panitumumab v kombinaci s chemoterapií, není v současnosti známa.

Vzhledem k tomu, že pokračování chemoterapie plus panitumumab až do progrese onemocnění bylo předpokládáno v typické studii „PRIME“, je otázkou, zda deeskalace intenzity léčby nebude nižší s ohledem na výslednou dobu kontroly nádoru, ale umožní pacientům období s menší toxicita a zvýšení kvality života.

V současnosti však nejsou k dispozici žádné údaje týkající se optimální udržovací léčby monoklonálními protilátkami proti receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), pokud jsou použity ve spojení s chemoterapií první linie.

Toto je otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze II, která porovnává účinnost, pokud jde o non-inferioritu přežití bez progrese (PFS), udržovací léčby samotným panitumumabem (rameno B) ve srovnání s panitumumabem s 5-FU /LV (rameno A) po indukční léčbě FOLFOX-4 a panitumumabem u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem divokého typu RAS.

Sekundární koncové body jsou:

• Bezpečnost (podle Common Terminology Criteria for Adverse Events -CTCAE- v 4.03). Všechny nežádoucí účinky budou hlášeny podle kritérií National Cancer Institute Criteria. Incidence nežádoucích účinků bude shrnuta podle primární třídy systém-orgán (SOC) a v rámci kategorie definované v CTCAE v4.03. Souhrny budou celkové (stupně 1-4 závažnosti) a pro události stupně ≥3 a budou také obsahovat informace o opatřeních přijatých ve smyslu přerušení léčby. Podobné souhrny budou provedeny pro závažné nežádoucí příhody. Bezpečnostní sada bude zvážena.
• Kvalita života (pacienti uváděli výsledky).
• Míra odpovědi (RR), trvání odpovědi (DR), doba do progrese (TTP), doba do selhání léčby (TTF) a celkové přežití (OS).
• Průzkumné koncové body: Archivní vzorky nádorové tkáně budou odebrány na začátku. Vzorky budou zaslány na oddělení patologie Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori pro podstudii průzkumných biomarkerů Reprezentativní vzorek diagnostického nádoru fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu (FFPE) jako tkáňový blok, který musí být zkontrolován patologem, aby se potvrdilo, že je obsahuje dostatečné množství nádorové tkáně. Alternativně je povoleno patnáct 5mikrometrových nebarvených sklíček. K identifikaci potenciálních biomarkerů primární rezistence bude provedeno sekvenování nové generace (Ion-Torrent) a hybridizační techniky in situ. Vzhledem k tomu, že dostupnost krevních biomarkerů by mohla být zvláště užitečná pro predikci účinnosti léčby nebo získané rezistence na panitumumab, budeme v této studii odebírat vzorky krve (volitelně) u jednotlivých pacientů (před léčbou, každých 8 týdnů během léčby a při progresi). analyzovat cirkulující nádorovou DNA pomocí digitální polymerázové řetězové reakce (ddPCR) nebo přístupů nové generace (NGS). Kromě toho jsou plánovány farmakogenetické studie k predikci toxicity panitumumabu a chemoterapie.

Léčba zahrnuje indukční fázi s panitumumabem ve formě 1hodinové intravenózní infuze v dávce 6 mg/kg, podávané každé dva týdny, plus chemoterapie FOLFOX-4 jako standardní pokyny.

Před zahájením léčby FOLFOX-4 plus panitumumab, v době zařazení, budou pacienti okamžitě randomizováni elektronicky 1:1 do jednoho ze dvou udržovacích ramen. Indukční léčba přípravkem FOLFOX-4 plus panitumumab bude pokračovat až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo odvolání informovaného souhlasu nebo až do 8 cyklů. Na konci indukční léčby, za přítomnosti úplné nebo částečné odpovědi nebo stabilního onemocnění, budou pacienti s neprogresí zařazeni do jednoho ze dvou předem přidělených udržovacích ramen:

A) 5-FU/LV (De Gramontův režim) plus panitumumab podávaný v dávce 6 mg/kg každé dva týdny až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo zrušení informovaného souhlasu B) samotný panitumumab podávaný v dávce 6 mg/kg každé dva týdny až do progrese onemocnění, nepřijatelná toxicita nebo zrušení informovaného souhlasu Zobrazovací studie (thorax a břišní CT nebo MRI sken) budou prováděny na začátku léčby (4 týdny před zařazením) a každých 8 týdnů (4 cykly) během léčby.

Velikost vzorku se vypočítá na základě hypotézy non-inferiority středního PFS se samotným panitumumabem ve srovnání s 5-fluorouracilem/leukovorinem a panitumumabem, přičemž se bere v úvahu medián PFS 10 měsíců pozorovaný ve studii PRIME. Celková velikost vzorku 224 subjektů (112 v kontrolní skupině a 112 ve studijní skupině) dosahuje 90% schopnosti detekovat pravděpodobnost 50% v kontrolní skupině a maximální rozdíl 15% ve studijní skupině, s významností úroveň 0,1. Míra opuštění je 15 %. Akruální vzorec v obou skupinách je jednotný (rozdělení 1:1).

Studie trvá 24 měsíců zápisu a 12 měsíců sledování