Panitumumab-gebaseerd onderhoud bij patiënten met RAS Wild-type, gemetastaseerde colorectale kanker (Valentino) (Valentino)

De eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectale kanker moet worden gegeven op basis van de individuele situatie, de behoeften van de patiënt, de therapeutische voorwaarden (bijv. neurotoxiciteit na adjuvante chemotherapie op basis van oxaliplatine), biomarkers en agressiviteit van de ziekte.

De OPTIMOX1-studie toonde een equivalente duur van ziektecontrole voor een strategie van de-escalatie / onderhoud / herintroductie vergeleken met een strategie van behandeling tot progressie voor chemotherapie op basis van oxaliplatine. Voortzetting van "verlichte" op fluoropyrimidine gebaseerde chemotherapie en bevacizumab vertegenwoordigt een standaardbehandeling in de onderhoudsomgeving.

Panitumumab met FOLFOX-4-chemotherapie vertegenwoordigt een standaardbehandeling bij de behandeling van RAS wild-type gemetastaseerde colorectale kanker. De vraag of de onderhoudsstrategie ook van toepassing zou kunnen zijn op panitumumab in combinatie met chemotherapie is op dit moment niet bekend.

Aangezien de voortzetting van chemotherapie plus panitumumab tot ziekteprogressie was voorzien in de kenmerkende "PRIME"-studie, is het de vraag of een de-escalatie van de behandelingsintensiteit niet minder zal zijn met betrekking tot de resulterende tijd met tumorcontrole, maar patiënten een periode met minder toxiciteit en winst in kwaliteit van leven.

Er zijn momenteel echter geen gegevens beschikbaar over de optimale onderhoudsbehandeling met anti-epidermale groeifactorreceptor (EGFR) monoklonale antilichamen bij gebruik in combinatie met eerstelijns chemotherapie.

Dit is een open-label, gerandomiseerd, multicenter, fase II-onderzoek om de werkzaamheid te vergelijken, in termen van non-inferioriteit van progressievrije overleving (PFS), van onderhoud met alleen panitumumab (arm B) in vergelijking met panitumumab met 5-FU /LV (arm A) na inductiebehandeling met FOLFOX-4 en panitumumab bij patiënten met RAS wild-type, gemetastaseerde colorectale kanker.

Secundaire eindpunten zijn:

• Veiligheid (volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events -CTCAE- v 4.03). Alle bijwerkingen worden gerapporteerd volgens de criteria van het National Cancer Institute. De incidentie van bijwerkingen zal worden samengevat volgens de primaire systeem/orgaanklasse (SOC) en binnen de categorie gedefinieerd in de CTCAE v4.03. De samenvattingen zijn algemeen (ernstgraad 1-4) en voor voorvallen van graad ≥3 en vermelden ook de maatregelen die zijn genomen in termen van stopzetting van de behandeling. Soortgelijke samenvattingen zullen worden gemaakt voor ernstige ongewenste voorvallen. Er wordt rekening gehouden met de veiligheidsset.
• Kwaliteit van leven (gerapporteerde resultaten door patiënten).
• Responspercentage (RR), responsduur (DR), tijd tot progressie (TTP), tijd tot behandelingsfalen (TTF) en algehele overleving (OS).
• Verkennende eindpunten: Er zullen bij baseline gearchiveerde tumorweefselmonsters worden verzameld. Monsters zullen worden verzonden naar de afdeling Pathologie van de Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori voor verkennend subonderzoek naar biomarkers. bevat voldoende tumorweefsel. Als alternatief zijn vijftien ongekleurde objectglaasjes van 5 micron toegestaan. Sequencing van de volgende generatie (Ion-Torrent) en in-situ hybridisatietechnieken zullen worden uitgevoerd om potentiële biomarkers van primaire resistentie te identificeren. Aangezien de beschikbaarheid van op bloed gebaseerde biomarkers bijzonder nuttig zou kunnen zijn voor het voorspellen van de werkzaamheid van de behandeling of verworven resistentie tegen panitumumab, zullen we in deze studie bloedmonsters afnemen (optioneel) bij individuele patiënten (vóór de behandeling, elke 8 weken tijdens de behandeling en bij progressie). om circulerend tumor-DNA te analyseren door middel van digitale polymerasekettingreactie (ddPCR) of volgende generatie (NGS) benaderingen. Bovendien zijn er farmacogenetische studies gepland om de toxiciteit van panitumumab en chemotherapie te voorspellen.

De behandeling omvat een inductiefase met panitumumab als intraveneuze infusie van 1 uur in een dosering van 6 mg/kg, elke twee weken gegeven, plus FOLFOX-4-chemotherapie als standaardrichtlijnen.

Vóór de start van FOLFOX-4 plus panitumumab, op het moment van inschrijving, worden patiënten onmiddellijk elektronisch 1:1 gerandomiseerd naar een van de twee onderhoudsarmen. De inductiebehandeling met FOLFOX-4 plus panitumumab zal worden voortgezet tot progressieve ziekte, onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van geïnformeerde toestemming, of gedurende maximaal 8 cycli. Aan het einde van de inductiebehandeling, in aanwezigheid van volledige of gedeeltelijke respons of stabiele ziekte, zullen niet-progressieve patiënten worden toegewezen aan een van de twee vooraf toegewezen onderhoudsarmen:

A) 5-FU/LV (De Gramont-schema) plus panitumumab toegediend in een dosis van 6 mg/kg elke twee weken tot progressieve ziekte, onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van geïnformeerde toestemming B) Panitumumab alleen gegeven in een dosis van 6 mg/kg elke twee weken tot progressieve ziekte, onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van geïnformeerde toestemming Beeldvormingsonderzoeken (thorax- en abdominale CT- of MRI-scan) zullen worden uitgevoerd bij baseline (4 weken voorafgaand aan inschrijving) en elke 8 weken (4 cycli) tijdens de behandeling.

De steekproefomvang wordt berekend op basis van een non-inferioriteitshypothese van mediane PFS met panitumumab alleen in vergelijking met 5-fluorouracil/leucovorine en panitumumab, rekening houdend met een mediane PFS van 10 maanden waargenomen in het PRIME-onderzoek. Een totale steekproefomvang van 224 proefpersonen (112 in de controlegroep en 112 in de onderzoeksgroep) behaalt 90% vermogen om een ​​waarschijnlijkheid van 50% te detecteren in de controlegroep en een maximaal verschil van 15% in de onderzoeksgroep, met een significantie niveau van 0,1. Het uitvalpercentage is 15%. Het opbouwpatroon in beide groepen is uniform (toerekening 1:1).

De studie duurt 24 maanden inschrijving en 12 maanden follow-up