Manutenção baseada em panitumumabe em pacientes com câncer colorretal metastático tipo selvagem RAS (Valentino) (Valentino)

O tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático deve ser administrado de acordo com a situação individual, necessidades dos pacientes, pré-condições terapêuticas (p. neurotoxicidade após quimioterapia adjuvante à base de oxaliplatina), biomarcadores e agressividade da doença.

O estudo OPTIMOX1 mostrou uma duração equivalente do controle da doença para uma estratégia de desescalonamento/manutenção/reintrodução em comparação com um tratamento até a estratégia de progressão para quimioterapia à base de oxaliplatina. A continuação da quimioterapia baseada em fluoropirimidina "iluminada" e bevacizumabe representa um padrão de cuidado no cenário de manutenção.

Panitumumabe com quimioterapia FOLFOX-4 representa um padrão de cuidado no tratamento de câncer colorretal metastático tipo selvagem RAS. A questão de saber se a estratégia de manutenção também pode ser aplicada ao panitumumabe em combinação com quimioterapia é desconhecida no momento.

Como a continuação da quimioterapia mais panitumumabe até a progressão da doença foi prevista no estudo "PRIME", a questão é se uma redução da intensidade do tratamento não será inferior em relação ao tempo resultante com o controle do tumor, mas permitirá aos pacientes um período com menos toxicidade e ganho de qualidade de vida.

No entanto, não há dados disponíveis no momento sobre o tratamento de manutenção ideal com anticorpos monoclonais antirreceptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) quando usados ​​em associação com a quimioterapia de primeira linha.

Este é um estudo aberto, randomizado, multicêntrico, de fase II para comparar a eficácia, em termos de não inferioridade de sobrevida livre de progressão (PFS), de manutenção com panitumumabe sozinho (braço B) em comparação com panitumumabe com 5-FU /LV (braço A) após tratamento de indução com FOLFOX-4 e panitumumabe em pacientes com câncer colorretal metastático de tipo selvagem RAS.

Os endpoints secundários são:

• Segurança (de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos -CTCAE- v 4.03). Todos os eventos adversos serão relatados de acordo com os critérios do National Cancer Institute. A incidência de eventos adversos será resumida de acordo com a classe primária de sistema de órgãos (SOC) e dentro da categoria definida no CTCAE v4.03. Os resumos serão gerais (graus de gravidade 1-4) e para eventos de grau ≥3 e também relatarão as ações tomadas em termos de descontinuação do tratamento. Resumos semelhantes serão feitos para eventos adversos graves. O conjunto de segurança será considerado.
• Qualidade de vida (resultados relatados pelos pacientes).
• Taxa de resposta (RR), duração da resposta (DR), tempo para progressão (TTP), tempo para falha do tratamento (TTF) e sobrevida global (OS).
• Desfechos exploratórios: Amostras de tecido tumoral de arquivo serão coletadas no início do estudo. As amostras serão enviadas ao Departamento de Patologia da Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori para subestudo exploratório de biomarcadores. contém tecido tumoral adequado. Em alternativa, são permitidas quinze lâminas não coradas de 5 mícrons. Técnicas de sequenciamento de próxima geração (Ion-Torrent) e hibridização in-situ serão realizadas para identificar potenciais biomarcadores de resistência primária. Como a disponibilidade de biomarcadores sanguíneos pode ser particularmente útil para prever a eficácia do tratamento ou resistência adquirida ao panitumumabe, neste estudo coletaremos amostras de sangue (opcional) em pacientes individuais (antes do tratamento, a cada 8 semanas durante o tratamento e na progressão) para analisar o DNA tumoral circulante por meio da reação em cadeia da polimerase digital (ddPCR) ou abordagens de próxima geração (NGS). Além disso, estão planejados estudos farmacogenéticos para prever a toxicidade do panitumumabe e da quimioterapia.

O tratamento envolve uma fase de indução com panitumumabe como infusão intravenosa de 1 hora na dosagem de 6 mg/kg, administrada a cada duas semanas, mais quimioterapia FOLFOX-4 como diretrizes padrão.

Antes do início de FOLFOX-4 mais panitumumabe, no momento da inscrição, os pacientes serão imediatamente randomizados eletronicamente 1:1 para um dos dois braços de manutenção. O tratamento de indução com FOLFOX-4 mais panitumumabe continuará até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento informado, ou por até 8 ciclos. No final do tratamento de indução, na presença de resposta completa ou parcial, ou doença estável, os pacientes que não progredirem serão alocados em um dos dois braços de manutenção pré-atribuídos:

A) 5-FU/LV (regime De Gramont) mais panitumumabe administrado a 6 mg/kg a cada duas semanas até doença progressiva, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento informado B) Panitumumabe administrado isoladamente a 6 mg/kg a cada duas semanas até doença progressiva, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento informado Estudos de imagem (TC de tórax e abdominal ou ressonância magnética) serão realizados na linha de base (4 semanas antes da inscrição) e a cada 8 semanas (4 ciclos) durante o tratamento.

O tamanho da amostra é calculado com base na hipótese de não inferioridade de PFS mediana com panitumumab sozinho em comparação com 5-fluorouracilo/leucovorina e panitumumab, tendo em conta uma PFS mediana de 10 meses observada no ensaio PRIME. Uma amostra geral de 224 indivíduos (112 no grupo de controle e 112 no grupo de estudo) atinge 90% de poder para detectar uma probabilidade de 50% no grupo de controle e uma diferença máxima de 15% no grupo de estudo, com significância nível de 0,1. A taxa de desistência é de 15%. O padrão de acumulação nos dois grupos é uniforme (alocação 1:1).

O estudo dura 24 meses de inscrição e 12 meses de acompanhamento