Mantenimento a base di panitumumab in pazienti con carcinoma colorettale metastatico di tipo selvaggio RAS (Valentino) (Valentino)

Il trattamento di prima linea del carcinoma colorettale metastatico deve essere somministrato in base alla situazione individuale, alle esigenze dei pazienti, alle precondizioni terapeutiche (ad es. neurotossicità dopo chemioterapia adiuvante a base di oxaliplatino), biomarcatori e aggressività della malattia.

Lo studio OPTIMOX1 ha mostrato una durata equivalente del controllo della malattia per una strategia di de-escalation/mantenimento/reintroduzione rispetto a una strategia di trattamento fino alla progressione per la chemioterapia a base di oxaliplatino. Il proseguimento della chemioterapia "alleggerita" a base di fluoropirimidine e bevacizumab rappresenta uno standard di cura nel setting di mantenimento.

Panitumumab con chemioterapia FOLFOX-4 rappresenta uno standard di cura nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico RAS wild-type. La questione se la strategia di mantenimento possa applicarsi anche a panitumumab in combinazione con chemioterapia è attualmente sconosciuta.

Poiché la continuazione della chemioterapia più panitumumab fino alla progressione della malattia è stata prevista nello studio clinico "PRIME", la domanda è se una riduzione dell'intensità del trattamento non sarà inferiore rispetto al tempo risultante con il controllo del tumore, ma consentire ai pazienti un periodo con minore tossicità e guadagno di qualità della vita.

Tuttavia, al momento non sono disponibili dati relativi al trattamento di mantenimento ottimale con anticorpi monoclonali anti-recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) quando utilizzato in associazione con la chemioterapia di prima linea.

Questo è uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico, di fase II per confrontare l'efficacia, in termini di non inferiorità della sopravvivenza libera da progressione (PFS), del mantenimento con panitumumab da solo (braccio B) rispetto a panitumumab con 5-FU /LV (braccio A) dopo il trattamento di induzione con FOLFOX-4 e panitumumab in pazienti con carcinoma colorettale metastatico RAS wild-type.

Gli endpoint secondari sono:

• Sicurezza (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events -CTCAE- v 4.03). Tutti gli eventi avversi saranno segnalati secondo i criteri del National Cancer Institute. L'incidenza degli eventi avversi sarà riassunta secondo la classificazione primaria per sistemi e organi (SOC) e all'interno della categoria definita nel CTCAE v4.03. I riepiloghi saranno complessivi (gradi di gravità 1-4) e per eventi di grado ≥3 e riporteranno anche le azioni intraprese in termini di interruzione del trattamento. Simili riepiloghi saranno realizzati per gli eventi avversi gravi. Verrà preso in considerazione il set di sicurezza.
• Qualità della vita (risultati riportati dai pazienti).
• Tasso di risposta (RR), durata della risposta (DR), tempo alla progressione (TTP), tempo al fallimento del trattamento (TTF) e sopravvivenza globale (OS).
• Endpoint esplorativi: i campioni di tessuto tumorale d'archivio verranno raccolti al basale. I campioni saranno inviati al Dipartimento di Patologia della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori per il sottostudio esplorativo sui biomarcatori Un campione di tumore diagnostico rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE), come un blocco di tessuto che deve essere stato esaminato da un patologo per confermare che contiene tessuto tumorale adeguato. In alternativa, sono consentiti quindici vetrini non colorati da 5 micron. Verranno eseguite tecniche di sequenziamento di nuova generazione (Ion-Torrent) e di ibridazione in-situ per identificare potenziali biomarcatori di resistenza primaria. Poiché la disponibilità di biomarcatori basati sul sangue potrebbe essere particolarmente utile per la previsione dell'efficacia del trattamento o della resistenza acquisita al panitumumab, in questo studio raccoglieremo campioni di sangue (opzionale) in singoli pazienti (prima del trattamento, ogni 8 settimane durante il trattamento e alla progressione) analizzare il DNA tumorale circolante mediante approcci di reazione a catena della polimerasi digitale (ddPCR) o di nuova generazione (NGS). Inoltre, sono previsti studi di farmacogenetica per prevedere la tossicità del panitumumab e della chemioterapia.

Il trattamento prevede una fase di induzione con panitumumab come infusione endovenosa di 1 ora al dosaggio di 6 mg/kg, somministrato ogni due settimane, più chemioterapia FOLFOX-4 come linee guida standard.

Prima dell'inizio di FOLFOX-4 più panitumumab, al momento dell'arruolamento, i pazienti verranno immediatamente randomizzati elettronicamente 1:1 a uno dei due bracci di mantenimento. Il trattamento di induzione con FOLFOX-4 più panitumumab continuerà fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso informato o fino a 8 cicli. Al termine del trattamento di induzione, in presenza di risposta completa o parziale, o malattia stabile, i pazienti non in progressione verranno assegnati ad uno dei due bracci di mantenimento preassegnati:

A) 5-FU/LV (regime De Gramont) più panitumumab somministrato a 6 mg/Kg ogni due settimane fino alla progressione della malattia, tossicità inaccettabile o revoca del consenso informato B) Panitumumab da solo somministrato a 6 mg/Kg ogni due settimane fino alla progressione della malattia, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso informato Saranno eseguiti studi di imaging (torace e TC addominale o risonanza magnetica) al basale (4 settimane prima dell'arruolamento) e ogni 8 settimane (4 cicli) durante il trattamento.

La dimensione del campione è calcolata sulla base di un'ipotesi di non inferiorità della PFS mediana con panitumumab da solo rispetto a 5-fluorouracile/leucovorin e panitumumab, tenendo conto di una PFS mediana di 10 mesi osservata nello studio PRIME. Una dimensione complessiva del campione di 224 soggetti (112 nel gruppo di controllo e 112 nel gruppo di studio) raggiunge una potenza del 90% per rilevare una probabilità del 50% nel gruppo di controllo e una differenza massima del 15% nel gruppo di studio, con una significatività livello di 0,1. Il tasso di abbandono è del 15%. L'andamento della competenza nei due gruppi è uniforme (ripartizione 1:1).

Lo studio dura 24 mesi di arruolamento e 12 mesi di follow-up