Поддерживающая терапия на основе панитумумаба у пациентов с RAS дикого типа, метастатическим колоректальным раком (Valentino) (Valentino)

Терапию первой линии метастатического колоректального рака следует назначать в соответствии с индивидуальной ситуацией, потребностями пациентов, терапевтическими предпосылками (например, нейротоксичность после адъювантной химиотерапии на основе оксалиплатина), биомаркеры и агрессивность заболевания.

Исследование OPTIMOX1 показало эквивалентную продолжительность контроля заболевания для стратегии деэскалации/поддержания/повторного введения по сравнению со стратегией лечения до прогрессирования для химиотерапии на основе оксалиплатина. Продолжение «облегченной» химиотерапии на основе фторпиримидина и бевацизумаба представляет собой стандарт лечения в условиях поддерживающей терапии.

Панитумумаб с химиотерапией FOLFOX-4 представляет собой стандарт лечения метастатического колоректального рака RAS дикого типа. Вопрос о том, может ли поддерживающая стратегия применяться также к панитумумабу в сочетании с химиотерапией, в настоящее время неизвестен.

Поскольку продолжение химиотерапии в сочетании с панитумумабом до прогрессирования заболевания было предсказано в ключевом исследовании «PRIME», вопрос заключается в том, не будет ли деэскалация интенсивности лечения хуже в отношении результирующего времени с контролем опухоли, но позволит ли пациентам период с снижение токсичности и улучшение качества жизни.

Однако в настоящее время нет данных об оптимальной поддерживающей терапии моноклональными антителами к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR) при использовании в сочетании с химиотерапией первой линии.

Это открытое, рандомизированное, многоцентровое исследование фазы II для сравнения эффективности с точки зрения не меньшей выживаемости без прогрессирования (ВБП) поддерживающей терапии только панитумумабом (группа B) по сравнению с панитумумабом с 5-фторурацилом. /LV (группа A) после индукционного лечения FOLFOX-4 и панитумумабом у пациентов с метастатическим колоректальным раком RAS дикого типа.

Вторичные конечные точки:

• Безопасность (в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений -CTCAE- v 4.03). Обо всех нежелательных явлениях будет сообщаться в соответствии с критериями Национального института рака. Частота нежелательных явлений будет суммироваться в соответствии с первичным системно-органным классом (SOC) и в пределах категории, определенной в CTCAE v4.03. Сводки будут общими (степень тяжести 1-4) и событиями степени ≥3, а также будут сообщать о действиях, предпринятых с точки зрения прекращения лечения. Аналогичные сводки будут сделаны для серьезных нежелательных явлений. Будет рассмотрен комплект безопасности.
• Качество жизни (пациенты сообщили о результатах).
• Частота ответа (RR), продолжительность ответа (DR), время до прогрессирования (TTP), время до неудачи лечения (TTF) и общая выживаемость (OS).
• Исследовательские конечные точки: Архивные образцы опухолевой ткани будут собраны на исходном уровне. Образцы будут отправлены в отделение патологии Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori для исследовательского субисследования биомаркеров. Репрезентативный фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE) диагностический образец опухоли в виде блока ткани, который должен быть проверен патологоанатомом, чтобы подтвердить, что он содержит адекватную опухолевую ткань. В качестве альтернативы допускаются пятнадцать неокрашенных предметных стекол толщиной 5 микрон. Секвенирование следующего поколения (Ion-Torrent) и методы гибридизации in situ будут выполняться для выявления потенциальных биомаркеров первичной резистентности. Поскольку наличие биомаркеров на основе крови может быть особенно полезным для прогнозирования эффективности лечения или приобретенной устойчивости к панитумумабу, в этом исследовании мы будем собирать образцы крови (необязательно) у отдельных пациентов (до лечения, каждые 8 ​​недель во время лечения и при прогрессировании). для анализа циркулирующей опухолевой ДНК с помощью цифровой полимеразной цепной реакции (ddPCR) или подходов нового поколения (NGS). Кроме того, запланированы фармакогенетические исследования для прогнозирования токсичности панитумумаба и химиотерапии.

Лечение включает индукционную фазу с панитумумабом в виде 1-часовой внутривенной инфузии в дозе 6 мг/кг каждые две недели плюс химиотерапию FOLFOX-4 в соответствии со стандартными рекомендациями.

Перед началом FOLFOX-4 плюс панитумумаб, во время регистрации, пациенты будут немедленно рандомизированы электронным способом 1:1 в одну из двух поддерживающих групп. Индукционная терапия FOLFOX-4 плюс панитумумаб будет продолжаться до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отказа от информированного согласия или до 8 циклов. В конце индукционного лечения, при наличии полного или частичного ответа или стабильного заболевания, пациенты без прогрессирования будут распределены в одну из двух предварительно назначенных поддерживающих групп:

A) 5-ФУ/ЛВ (схема Де Грамона) плюс панитумумаб в дозе 6 мг/кг каждые две недели до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва информированного согласия B) монотерапия панитумумабом в дозе 6 мг/кг каждые две недели до прогрессирования заболевания, неприемлемая токсичность или отказ от информированного согласия. Визуализирующие исследования (КТ грудной клетки и брюшной полости или МРТ) будут проводиться в начале исследования (за 4 недели до включения в исследование) и каждые 8 ​​недель (4 цикла) во время лечения.

Размер выборки рассчитывается на основе гипотезы о не меньшей эффективности медианы ВБП при применении только панитумумаба по сравнению с 5-фторурацилом/лейковорином и панитумумабом, принимая во внимание медиану ВБП в 10 месяцев, наблюдаемую в исследовании PRIME. Общий размер выборки из 224 субъектов (112 в контрольной группе и 112 в исследуемой группе) достигает мощности 90 % для обнаружения вероятности 50 % в контрольной группе и максимальной разницы 15 % в исследуемой группе со значимостью уровень 0,1. Процент отсева составляет 15%. Схема начисления в двух группах одинакова (распределение 1:1).

Исследование длится 24 месяца с момента включения и 12 месяцев последующего наблюдения.