Mantenimiento basado en panitumumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico de tipo salvaje RAS (Valentino) (Valentino)

El tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico debe administrarse de acuerdo con la situación individual, las necesidades de los pacientes y las condiciones terapéuticas previas (p. neurotoxicidad después de quimioterapia adyuvante basada en oxaliplatino), biomarcadores y agresividad de la enfermedad.

El ensayo OPTIMOX1 mostró una duración equivalente del control de la enfermedad para una estrategia de desescalada/mantenimiento/reintroducción en comparación con una estrategia de tratamiento hasta la progresión para la quimioterapia basada en oxaliplatino. La continuación de la quimioterapia basada en fluoropirimidinas "aligeradas" y bevacizumab representa un estándar de atención en el entorno de mantenimiento.

Panitumumab con quimioterapia FOLFOX-4 representa un estándar de atención en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico de tipo salvaje RAS. Actualmente se desconoce si la estrategia de mantenimiento podría aplicarse también a panitumumab en combinación con quimioterapia.

Dado que la continuación de la quimioterapia más panitumumab hasta la progresión de la enfermedad se previó en el ensayo "PRIME", la pregunta es si una reducción de la intensidad del tratamiento no será inferior con respecto al tiempo resultante con el control del tumor, sino que permitirá a los pacientes un período con menor toxicidad y ganancia de calidad de vida.

Sin embargo, actualmente no hay datos disponibles sobre el tratamiento de mantenimiento óptimo con anticuerpos monoclonales anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) cuando se usa en asociación con quimioterapia de primera línea.

Este es un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, de fase II para comparar la eficacia, en términos de no inferioridad de supervivencia libre de progresión (PFS), del mantenimiento con panitumumab solo (grupo B) en comparación con panitumumab con 5-FU /LV (brazo A) después del tratamiento de inducción con FOLFOX-4 y panitumumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico de tipo salvaje RAS.

Los puntos finales secundarios son:

• Seguridad (según Common Terminology Criteria for Adverse Events -CTCAE- v 4.03). Todos los eventos adversos se informarán de acuerdo con los criterios del Instituto Nacional del Cáncer. La incidencia de eventos adversos se resumirá de acuerdo con la clasificación primaria de órganos y sistemas (SOC) y dentro de la categoría definida en CTCAE v4.03. Los resúmenes serán globales (grados de gravedad 1-4) y para eventos de grado ≥3 y también informarán de las acciones realizadas en cuanto a la suspensión del tratamiento. Se realizarán resúmenes similares para eventos adversos graves. Se considerará el conjunto de seguridad.
• Calidad de vida (resultados informados por los pacientes).
• Tasa de respuesta (RR), duración de la respuesta (DR), tiempo hasta la progresión (TTP), tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF) y supervivencia global (OS).
• Criterios de valoración exploratorios: las muestras de tejido tumoral de archivo se recogerán al inicio del estudio. Las muestras se enviarán al Departamento de Patología de la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori para un subestudio exploratorio de biomarcadores. contiene tejido tumoral adecuado. Como alternativa, se permiten quince portaobjetos de 5 micras sin teñir. Se realizarán técnicas de secuenciación de última generación (Ion-Torrent) e hibridación in situ para identificar posibles biomarcadores de resistencia primaria. Dado que la disponibilidad de biomarcadores en sangre podría ser particularmente útil para predecir la eficacia del tratamiento o la resistencia adquirida a panitumumab, en este estudio recolectaremos muestras de sangre (opcional) en pacientes individuales (antes del tratamiento, cada 8 semanas durante el tratamiento y en la progresión) para analizar el ADN tumoral circulante mediante la reacción en cadena de la polimerasa digital (ddPCR) o enfoques de próxima generación (NGS). Además, se planean estudios farmacogenéticos para predecir la toxicidad de panitumumab y quimioterapia.

El tratamiento consiste en una fase de inducción con panitumumab en infusión intravenosa de 1 hora a una dosis de 6 mg/kg, administrada cada dos semanas, más quimioterapia FOLFOX-4 como pautas estándar.

Antes del inicio de FOLFOX-4 más panitumumab, en el momento de la inscripción, los pacientes se aleatorizarán inmediatamente de forma electrónica 1:1 a uno de los dos brazos de mantenimiento. El tratamiento de inducción con FOLFOX-4 más panitumumab continuará hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento informado, o hasta 8 ciclos. Al final del tratamiento de inducción, en presencia de una respuesta completa o parcial, o enfermedad estable, los pacientes que no progresan se asignarán a uno de los dos brazos de mantenimiento preasignados:

A) 5-FU/LV (régimen De Gramont) más panitumumab administrado a 6 mg/Kg cada dos semanas hasta enfermedad progresiva, toxicidad inaceptable o retiro por consentimiento informado B) Panitumumab solo administrado a 6 mg/Kg cada dos semanas hasta enfermedad progresiva, toxicidad inaceptable o retiro del consentimiento informado Se realizarán estudios de imágenes (tomografía computarizada o resonancia magnética de tórax y abdomen) al inicio del estudio (4 semanas antes de la inscripción) y cada 8 semanas (4 ciclos) durante el tratamiento.

El tamaño de la muestra se calcula sobre la base de una hipótesis de no inferioridad de la mediana de SLP con panitumumab solo en comparación con 5-fluorouracilo/leucovorina y panitumumab, teniendo en cuenta una mediana de SLP de 10 meses observada en el ensayo PRIME. Un tamaño de muestra global de 224 sujetos (112 en el grupo de control y 112 en el grupo de estudio) alcanza un poder de detección del 90 %, una probabilidad del 50 % en el grupo de control y una diferencia máxima del 15 % en el grupo de estudio, con una significancia nivel de 0.1. La tasa de abandono es del 15%. El patrón de acumulación en los dos grupos es uniforme (asignación 1:1).

El estudio tiene una duración de 24 meses de inscripción y 12 meses de seguimiento.