Panitumumab-basierte Erhaltungstherapie bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs vom RAS-Wildtyp (Valentino) (Valentino)

Die Erstlinienbehandlung des metastasierten Darmkrebses sollte entsprechend der individuellen Situation, den Bedürfnissen des Patienten, den therapeutischen Voraussetzungen (z. Neurotoxizität nach adjuvanter Oxaliplatin-basierter Chemotherapie), Biomarker und Aggressivität der Erkrankung.

Die OPTIMOX1-Studie zeigte eine äquivalente Dauer der Krankheitskontrolle für eine Deeskalations-/Erhaltungs-/Wiedereinführungsstrategie im Vergleich zu einer Behandlungsstrategie bis zur Progression für eine Oxaliplatin-basierte Chemotherapie. Die Fortsetzung einer „aufgehellten“ Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie und Bevacizumab stellt einen Behandlungsstandard in der Erhaltungstherapie dar.

Panitumumab mit FOLFOX-4-Chemotherapie stellt einen Behandlungsstandard bei der Behandlung von metastasiertem Darmkrebs vom RAS-Wildtyp dar. Die Frage, ob die Erhaltungsstrategie auch für Panitumumab in Kombination mit einer Chemotherapie gelten könnte, ist derzeit nicht bekannt.

Da in der „PRIME“-Studie die Fortsetzung der Chemotherapie plus Panitumumab bis zur Krankheitsprogression vorgesehen war, stellt sich die Frage, ob eine Deeskalation der Behandlungsintensität nicht im Hinblick auf die resultierende Zeit mit Tumorkontrolle unterlegen ist, sondern den Patienten eine Zeit mit ermöglicht weniger Toxizität und Gewinn an Lebensqualität.

Derzeit liegen jedoch keine Daten zur optimalen Erhaltungstherapie mit monoklonalen Antikörpern gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) bei Anwendung in Verbindung mit einer Erstlinien-Chemotherapie vor.

Dies ist eine offene, randomisierte, multizentrische Phase-II-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Panitumumab allein (Arm B) im Hinblick auf die Nichtunterlegenheit des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Panitumumab mit 5-FU /LV (Arm A) nach Induktionsbehandlung mit FOLFOX-4 und Panitumumab bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom vom RAS-Wildtyp.

Sekundäre Endpunkte sind:

• Sicherheit (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events -CTCAE- v 4.03). Alle unerwünschten Ereignisse werden gemäß den Kriterien des National Cancer Institute gemeldet. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse wird gemäß der primären Systemorganklasse (SOC) und innerhalb der in CTCAE v4.03 definierten Kategorie zusammengefasst. Die Zusammenfassungen sind allgemein (Schweregrade 1-4) und für Ereignisse ≥ 3. Grades und enthalten auch die Maßnahmen, die im Hinblick auf einen Behandlungsabbruch ergriffen wurden. Ähnliche Zusammenfassungen werden für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erstellt. Das Sicherheitsset wird berücksichtigt.
• Lebensqualität (von Patienten berichtete Ergebnisse).
• Ansprechrate (RR), Dauer des Ansprechens (DR), Zeit bis zur Progression (TTP), Zeit bis zum Therapieversagen (TTF) und Gesamtüberleben (OS).
• Explorative Endpunkte: Zu Studienbeginn werden archivierte Tumorgewebeproben entnommen. Die Proben werden an die Abteilung für Pathologie des Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori für explorative Biomarker-Teilstudien gesendet enthält ausreichend Tumorgewebe. Alternativ sind fünfzehn ungefärbte 5-Mikron-Objektträger erlaubt. Next-Generation-Sequenzierung (Ion-Torrent) und In-situ-Hybridisierungstechniken werden durchgeführt, um potenzielle Biomarker für primäre Resistenz zu identifizieren. Da die Verfügbarkeit von blutbasierten Biomarkern besonders nützlich für die Vorhersage der Behandlungswirksamkeit oder der erworbenen Resistenz gegen Panitumumab sein könnte, werden wir in dieser Studie Blutproben (optional) bei einzelnen Patienten sammeln (vor der Behandlung, alle 8 Wochen während der Behandlung und bei Progression). um zirkulierende Tumor-DNA durch digitale Polymerase-Kettenreaktion (ddPCR) oder Ansätze der nächsten Generation (NGS) zu analysieren. Darüber hinaus sind pharmakogenetische Studien zur Vorhersage der Toxizität von Panitumumab und Chemotherapie geplant.

Die Behandlung umfasst eine Induktionsphase mit Panitumumab als 1-stündige intravenöse Infusion in einer Dosierung von 6 mg/kg, verabreicht alle zwei Wochen, plus FOLFOX-4-Chemotherapie als Standardrichtlinien.

Vor Beginn der Behandlung mit FOLFOX-4 plus Panitumumab werden die Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme sofort elektronisch 1:1 auf einen der beiden Erhaltungsarme randomisiert. Die Induktionsbehandlung mit FOLFOX-4 plus Panitumumab wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder Widerruf der Einverständniserklärung oder bis zu 8 Zyklen fortgesetzt. Am Ende der Induktionsbehandlung, bei vollständigem oder teilweisem Ansprechen oder stabiler Erkrankung, werden Patienten ohne Progression einem der beiden vorab zugewiesenen Erhaltungsarme zugeteilt:

A) 5-FU/LV (De-Gramont-Schema) plus Panitumumab, gegeben mit 6 mg/kg alle zwei Wochen, bis fortschreitende Erkrankung, inakzeptable Toxizität oder Widerruf der Einverständniserklärung B) Panitumumab allein gegeben mit 6 mg/kg alle zwei Wochen, bis fortschreitende Erkrankung, Inakzeptable Toxizität oder Widerruf der Einverständniserklärung Bildgebende Untersuchungen (Thorax- und Abdomen-CT oder MRT-Scan) werden zu Studienbeginn (4 Wochen vor der Aufnahme) und alle 8 Wochen (4 Zyklen) während der Behandlung durchgeführt.

Die Stichprobengröße wird auf der Grundlage einer Nicht-Unterlegenheitshypothese des medianen PFS mit Panitumumab allein im Vergleich zu 5-Fluorouracil/Leucovorin und Panitumumab berechnet, wobei ein in der PRIME-Studie beobachtetes medianes PFS von 10 Monaten berücksichtigt wird. Eine Gesamtstichprobengröße von 224 Probanden (112 in der Kontrollgruppe und 112 in der Studiengruppe) erreicht eine 90-prozentige Trennschärfe, eine Wahrscheinlichkeit von 50 % in der Kontrollgruppe und einen maximalen Unterschied von 15 % in der Studiengruppe mit Signifikanz Niveau von 0,1. Die Abbrecherquote liegt bei 15 %. Das Abgrenzungsschema in beiden Gruppen ist einheitlich (Zuteilung 1:1).

Die Studie dauert 24 Monate nach Aufnahme und 12 Monate Nachbeobachtung