Erlotinib hydroklorid og onalespib laktat ved behandling av pasienter med tilbakevendende eller metastatisk EGFR-mutant ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• FASE I: Pasienter må ha metastatisk/residiverende, histologisk bekreftet NSCLC som inneholder en EGFR-aktiverende mutasjon (ekson 21 L858R, exon 19 deletion, exon 18 G719X, exon 21 L861Q) med progressiv sykdom av RECIST 1.1 på en tidligere RECIST 1.1 kina-tyrosin-EGR-inhibitor. (TKI); ELLER-pasienter må ha metastatisk/residiverende histologisk bekreftet NSCLC som inneholder en EGFR-ekson 20-innsetting med progressiv sykdom på platinaholdig kjemoterapi
• FASE II-KOHORT A: Pasienter må ha metastatisk/residiverende histologisk bekreftet NSCLC som inneholder en EGFR-aktiverende mutasjon (ekson 21 L858R, exon 19 deletion, exon 18 G719X, exon 21 L861Q) med stabil sykdom ved RECIST-respons sammenlignet med erlot bestib-respons på 1.1. bildediagnostikk av erlotinib før behandling med RECIST 1.1 eller progressiv sykdom sammenlignet med bildediagnostikk før behandling med RECIST 1.1 etter en minimumsvarighet på behandling med erlotinib på 12 uker; Pasienter må registreres innen 6 måneder etter oppstart av erlotinib
• FASE II-KOHORT B: Pasienter må ha metastatisk/residiverende histologisk bekreftet NSCLC som inneholder en EGFR-ekson 20-innsetting med progressiv sykdom på eller etter platinadublettkjemoterapi
• FOR FASE I: Hvis pasienten er på erlotinib på tidspunktet for signert samtykke, trenger pasienten IKKE å seponeres før oppstart av erlotinib og onalespib; andre EGFR-TKI-er må seponeres minst 7 dager før oppstart av erlotinib og onalespib
• FOR FASE II-KOHORT A: Hvis pasienten er på erlotinib på tidspunktet for signert samtykke, trenger ikke erlotinib seponeres før behandling med erlotinib og onalespib; siste dose erlotinib må være mindre enn 28 dager fra pasienten har underskrevet samtykke
• FOR FASE II-KOHORT B: (EGFR-ekson 20-innsettinger): Tidligere EGFR-TKI-er inkludert erlotinib er tillatt; hvis pasienten bruker erlotinib på tidspunktet for underskrevet samtykke, trenger ikke erlotinib seponeres før oppstart av erlotinib og onalespib
• Lokal testing for EGFR-mutasjoner for denne studien er akseptabel forutsatt at den ble utført i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) sertifisert laboratorium

• Pasienter med en tidligere historie med hjernemetastaser er kvalifisert forutsatt:

  • Hjernemetastasene er behandlet
  • Pasienten er asymptomatisk fra hjernemetastaser
  • Kortikosteroider foreskrevet for behandling av hjernemetastaser har blitt seponert minst 7 dager før registrering
• Pasienter må ha fullført siste kjemoterapi >= 3 uker eller strålebehandling >= 2 uker før de får studiemedisiner
• Pasienter må ha kommet seg etter bivirkninger som kan tilskrives tidligere behandling til =< grad 1, bortsett fra alopecia og sensorisk nevropati =< grad 2
• Målbar sykdom ved RECIST 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) < 1,3 øvre normalgrense (ULN)
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiedeltakelsens varighet; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av erlotinib og/eller onalespib
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som erlotinib og/eller onalespib
• Anamnese med pneumonitt tilskrevet en EGFR-hemmer; historie med strålingspneumonitt er tillatt forutsatt at steroidadministrasjon for pneumonitt ikke var nødvendig
• Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc ved bruk av Fridericias formel [QTcF]) > 470 msek.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon =< 50 % som demonstrert ved ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA)
• Legemidler som er kjent for å øke torsades de pointes bør unngås; pasienter må avbryte disse medisinene før de melder seg på studien; valg av alternative samtidige medisiner med ingen eller minimalt torsades de pointes-potensial anbefales
• Sterke CYP3A4-induktorer og -hemmere bør unngås; valg av alternative samtidige medisiner med ingen eller minimalt CYP3A4-enzymhemmingspotensial anbefales; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med erlotinib og onalespib
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert
• Tidligere behandling med en Hsp90-hemmer
• Behandling med protonpumpehemmere innen 3 dager før studiestart; hvis behandling med en histamin (H2)-reseptorantagonist som ranitidin er nødvendig, må erlotinib tas 10 timer etter H2-reseptorantagonistdoseringen og minst 2 timer før neste dose av H2-reseptorantagonisten; selv om effekten av syrenøytraliserende midler på erlotinibs farmakokinetikk ikke er evaluert, bør antaciddosen og erlotinibdosen skilles med flere timer hvis et antacida er nødvendig
• Abnormiteter i hornhinnen basert på anamnese (f.eks. tørre øyne syndrom, Sjogrens syndrom), medfødt abnormitet (f.eks. Fuchs dystrofi), unormal spaltelampeundersøkelse med et vital fargestoff (f.eks. fluorescein, Bengal Rose) og/eller en unormal hornhinnesensitivitetstest (Schirmer-test eller lignende tåreproduksjonstest)