Erlotinib hydrochlorid a onalespib laktát v léčbě pacientů s recidivujícím nebo metastatickým EGFR-mutantním nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

• FÁZE I: Pacienti musí mít metastatický/rekurentní, histologicky potvrzený NSCLC, který nese aktivační mutaci EGFR (exon 21 L858R, delece exonu 19, exon 18 G719X, exon 21 L861Q) s progresivním onemocněním podle RECIST 1.1 na předchozím inhibitoru EGFR-tyrosin (TKI); Pacienti s NEBO musí mít metastatický/recidivující histologicky potvrzený NSCLC, který obsahuje inzerci exonu 20 EGFR s progresivním onemocněním na chemoterapii obsahující platinu
• KOHORA A FÁZE II: Pacienti musí mít metastatický/recidivující histologicky potvrzený NSCLC, který nese aktivační mutaci EGFR (exon 21 L858R, delece exonu 19, exon 18 G719X, exon 21 L861Q) se stabilním onemocněním ve srovnání s RECIST 1.1 až 1.1 jako nejlepší odpověď na zobrazení erlotinibem před léčbou pomocí RECIST 1.1 nebo progresivní onemocnění ve srovnání se zobrazením před léčbou pomocí RECIST 1.1 po minimální délce léčby erlotinibem 12 týdnů; pacienti musí být zařazeni do 6 měsíců od zahájení léčby erlotinibem
• KOHORA B FÁZE II: Pacienti musí mít metastatický/recidivující histologicky potvrzený NSCLC, který obsahuje inzerci exonu 20 EGFR s progresivním onemocněním na chemoterapii platinovým dubletem nebo po ní
• PRO FÁZI I: Pokud pacient užívá erlotinib v době podepsaného souhlasu, NEMUSÍ být u pacienta vysazen před zahájením léčby erlotinibem a onalespibem; ostatní EGFR-TKI musí být vysazeny nejméně 7 dní před zahájením léčby erlotinibem a onalespibem
• PRO KOHORU A FÁZE II: Pokud pacient užívá erlotinib v době podepsaného souhlasu, NEMUSÍ být erlotinib před zahájením léčby erlotinibem a onalespibem vysazen; poslední dávka erlotinibu musí být kratší než 28 dní od podpisu souhlasu pacienta
• PRO KOHORU B FÁZE II: (inzerce exonu 20 EGFR): Předchozí EGFR-TKI včetně erlotinibu jsou povoleny; pokud pacient v době podpisu souhlasu užívá erlotinib, NEMUSÍ být erlotinib vysazen před zahájením léčby erlotinibem a onalespibem
• Lokální testování na mutace EGFR pro tuto studii je přijatelné za předpokladu, že bylo provedeno v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)

• Pacienti s předchozí anamnézou mozkových metastáz jsou způsobilí za předpokladu, že:

  • Mozkové metastázy byly léčeny
  • Pacient je asymptomatický z mozkových metastáz
  • Kortikosteroidy předepsané k léčbě mozkových metastáz byly vysazeny nejméně 7 dní před registrací
• Pacienti musí absolvovat poslední chemoterapii >= 3 týdny nebo radioterapii >= 2 týdny před podáním studovaných léků
• Pacienti se musí zotavit z nežádoucích příhod způsobených předchozí léčbou do =< 1. stupně, s výjimkou alopecie a senzorické neuropatie =< 2. stupně
• Onemocnění měřitelné podle RECIST 1.1
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,3 horní hranice normy (ULN)
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání erlotinibu a/nebo onalespibu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako erlotinib a/nebo onalespib
• Pneumonitida v anamnéze připisovaná inhibitoru EGFR; anamnéza radiační pneumonitidy je povolena za předpokladu, že podávání steroidů pro pneumonitidu nebylo vyžadováno
• Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc pomocí Fridericiova vzorce [QTcF]) > 470 ms
• Ejekční frakce levé komory = < 50 %, jak bylo prokázáno echokardiogramem nebo multigovaným akvizičním skenem (MUGA)
• Je třeba se vyhnout lékům, o kterých je známo, že zvyšují torsades de pointes; pacienti musí přerušit tyto léky před zařazením do studie; doporučuje se výběr alternativních souběžných léků s žádným nebo minimálním potenciálem torsades de pointes
• Je třeba se vyhnout silným induktorům a inhibitorům CYP3A4; doporučuje se výběr alternativních souběžných léků s žádným nebo minimálním potenciálem inhibice enzymu CYP3A4; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena erlotinibem a onalespibem
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• Předchozí léčba inhibitorem Hsp90
• Léčba inhibitory protonové pumpy během 3 dnů před vstupem do studie; pokud je nutná léčba antagonistou histaminového (H2)-receptoru, jako je ranitidin, musí se erlotinib užít 10 hodin po podání antagonisty H2-receptoru a nejméně 2 hodiny před další dávkou antagonisty H2-receptoru; ačkoliv účinek antacidů na farmakokinetiku erlotinibu nebyl hodnocen, dávka antacida a dávka erlotinibu by měla být oddělena několika hodinami, pokud je antacida nezbytná
• Abnormality rohovky na základě anamnézy (např. syndrom suchého oka, Sjogrenův syndrom), vrozené abnormality (např. Fuchova dystrofie), abnormální vyšetření štěrbinovou lampou za použití vitálního barviva (např. fluorescein, bengálská růže) a/nebo abnormální test citlivosti rohovky (Schirmerův test nebo podobný test tvorby slz)