Erlotinib Hydrochloride en Onalespib Lactaat bij de behandeling van patiënten met recidiverende of gemetastaseerde EGFR-mutante niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• FASE I: Patiënten moeten gemetastaseerd/recidiverend, histologisch bevestigd NSCLC hebben met een EGFR-activerende mutatie (exon 21 L858R, exon 19 deletie, exon 18 G719X, exon 21 L861Q) met progressieve ziekte door RECIST 1.1 op een eerdere EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI); OF patiënten moeten gemetastaseerde/terugkerende histologisch bevestigde NSCLC hebben die een EGFR exon 20-insertie herbergt met progressieve ziekte op platina-bevattende chemotherapie
• FASE II COHORT A: Patiënten moeten gemetastaseerd/recidiverend histologisch bevestigd NSCLC hebben met een EGFR-activerende mutatie (exon 21 L858R, exon 19 deletie, exon 18 G719X, exon 21 L861Q) met stabiele ziekte volgens RECIST 1.1 als beste respons op erlotinib in vergelijking met beeldvorming met erlotinib vóór de behandeling door RECIST 1.1 of progressieve ziekte in vergelijking met beeldvorming vóór de behandeling door RECIST 1.1 na een minimale behandelingsduur met erlotinib van 12 weken; patiënten moeten binnen 6 maanden na aanvang van erlotinib worden ingeschreven
• FASE II COHORT B: Patiënten moeten gemetastaseerd/recidiverend histologisch bevestigd NSCLC hebben met een EGFR exon 20-insertie met progressieve ziekte op of na platina-doublet-chemotherapie
• VOOR FASE I: Als de patiënt erlotinib gebruikt op het moment van ondertekende toestemming, hoeft de patiënt NIET te worden gestaakt voordat met erlotinib en onalespib wordt begonnen; andere EGFR-TKI's moeten ten minste 7 dagen vóór aanvang van erlotinib en onalespib worden stopgezet
• VOOR FASE II COHORT A: Als de patiënt erlotinib gebruikt op het moment van ondertekende toestemming, hoeft erlotinib NIET te worden gestaakt voorafgaand aan de behandeling met erlotinib en onalespib; de laatste dosis erlotinib moet minder dan 28 dagen geleden zijn vanaf het moment waarop de patiënt toestemming geeft
• VOOR FASE II COHORT B: (EGFR exon 20 inserties): Eerdere EGFR-TKI's inclusief erlotinib zijn toegestaan; als de patiënt erlotinib gebruikt op het moment van ondertekende toestemming, hoeft erlotinib NIET te worden gestaakt voordat met erlotinib en onalespib wordt begonnen
• Lokaal testen op EGFR-mutaties voor dit onderzoek is acceptabel, op voorwaarde dat het is uitgevoerd in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium

• Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen komen in aanmerking op voorwaarde dat:

  • De hersenmetastasen zijn behandeld
  • De patiënt is asymptomatisch van de hersenmetastasen
  • Corticosteroïden voorgeschreven voor de behandeling van hersenmetastasen zijn minimaal 7 dagen voor registratie stopgezet
• Patiënten moeten de laatste chemotherapie >= 3 weken of radiotherapie >= 2 weken hebben ondergaan voorafgaand aan het ontvangen van onderzoeksgeneesmiddelen
• Patiënten moeten hersteld zijn van bijwerkingen die te wijten zijn aan eerdere behandeling tot =< graad 1, behalve voor alopecia en sensorische neuropathie =< graad 2
• Meetbare ziekte door RECIST 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,3 bovengrens van normaal (ULN)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van erlotinib en/of onalespib
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als erlotinib en/of onalespib
• Geschiedenis van pneumonitis toegeschreven aan een EGFR-remmer; voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis is toegestaan, mits toediening van steroïden voor pneumonitis niet nodig was
• Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc volgens de formule van Fridericia [QTcF]) > 470 msec
• Linkerventrikelejectiefractie =< 50% zoals aangetoond door echocardiogram of multigated acquisitiescan (MUGA)
• Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze torsades de pointes verhogen, moeten worden vermeden; patiënten moeten deze medicijnen stoppen voordat ze zich inschrijven voor de studie; selectie van alternatieve gelijktijdige medicatie met geen of minimale kans op torsades de pointes wordt aanbevolen
• Sterke CYP3A4-inductoren en -remmers moeten worden vermeden; selectie van alternatieve gelijktijdige medicatie met geen of minimaal CYP3A4-enzymremmingspotentieel wordt aanbevolen; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met erlotinib en onalespib
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking
• Voorafgaande behandeling met een Hsp90-remmer
• Behandeling met protonpompremmers binnen 3 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; als behandeling met een histamine (H2)-receptorantagonist zoals ranitidine vereist is, moet erlotinib 10 uur na toediening van de H2-receptorantagonist en ten minste 2 uur vóór de volgende dosis van de H2-receptorantagonist worden ingenomen; hoewel het effect van antacida op de farmacokinetiek van erlotinib niet is geëvalueerd, moet er tussen de dosis antacida en de dosis erlotinib enkele uren liggen, als een antacida noodzakelijk is
• Afwijkingen van het hoornvlies op basis van anamnese (bijv. droge-ogensyndroom, syndroom van Sjögren), aangeboren afwijking (bijv. Fuchs dystrofie), abnormaal spleetlamponderzoek met behulp van een vitale kleurstof (bijv. fluoresceïne, Bengaalse roos) en/of een abnormale corneale gevoeligheidstest (Schirmer-test of vergelijkbare traanproductietest)