Cloridrato de Erlotinibe e Lactato de Onalespibe no Tratamento de Pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Mutante EGFR Recorrente ou Metastático

Critério de inclusão:

• FASE I: Os pacientes devem ter NSCLC metastático/recorrente, confirmado histologicamente, que abriga uma mutação ativadora de EGFR (exon 21 L858R, deleção do exon 19, exon 18 G719X, exon 21 L861Q) com doença progressiva por RECIST 1.1 em um inibidor de EGFR-tirosina quinase anterior (TKI); OU os pacientes devem ter NSCLC metastático/recorrente confirmado histologicamente que abriga uma inserção de exon 20 de EGFR com doença progressiva em quimioterapia contendo platina
• FASE II COORTE A: Os pacientes devem ter NSCLC metastático/recorrente confirmado histologicamente que abriga uma mutação ativadora de EGFR (exon 21 L858R, deleção do exon 19, exon 18 G719X, exon 21 L861Q) com doença estável por RECIST 1.1 como melhor resposta ao erlotinibe em comparação com imagiologia pré-tratamento com erlotinib por RECIST 1.1 ou doença progressiva em comparação com imagiologia pré-tratamento por RECIST 1.1 após uma duração mínima de tratamento com erlotinib de 12 semanas; os pacientes devem ser inscritos dentro de 6 meses após o início do erlotinibe
• FASE II COORTE B: Os pacientes devem ter NSCLC metastático/recorrente confirmado histologicamente que abriga uma inserção de exon 20 de EGFR com doença progressiva durante ou após quimioterapia dupla com platina
• PARA A FASE I: Se o paciente estiver tomando erlotinibe no momento do consentimento assinado, o paciente NÃO precisa ser descontinuado antes do início de erlotinibe e onalespibe; outros EGFR-TKIs devem ser descontinuados pelo menos 7 dias antes do início de erlotinibe e onalespibe
• PARA COORTE A DA FASE II: Se o paciente estiver tomando erlotinibe no momento do consentimento assinado, o erlotinibe NÃO precisa ser descontinuado antes de receber o tratamento com erlotinibe e onalespibe; a última dose de erlotinibe deve ser inferior a 28 dias a partir da data em que o paciente assina o consentimento
• PARA COORTE B DE FASE II: (inserções de exon 20 de EGFR): EGFR-TKIs anteriores, incluindo erlotinibe, são permitidos; se o paciente estiver tomando erlotinibe no momento do consentimento assinado, erlotinibe NÃO precisa ser descontinuado antes do início de erlotinibe e onalespibe
• O teste local para mutações de EGFR para este estudo é aceitável, desde que tenha sido realizado em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)

• Pacientes com história prévia de metástases cerebrais são elegíveis desde que:

  • As metástases cerebrais foram tratadas
  • O paciente é assintomático das metástases cerebrais
  • Os corticosteróides prescritos para o tratamento de metástases cerebrais foram descontinuados pelo menos 7 dias antes do registro
• Os pacientes devem ter concluído a última quimioterapia >= 3 semanas ou radioterapia >= 2 semanas antes de receber os medicamentos do estudo
• Os pacientes devem ter se recuperado de eventos adversos atribuíveis ao tratamento anterior para =< grau 1, exceto alopecia e neuropatia sensorial =< grau 2
• Doença mensurável por RECIST 1.1
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 limite superior do normal (LSN)
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de erlotinibe e/ou onalespibe
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao erlotinibe e/ou onalespibe
• História de pneumonite atribuída a um inibidor de EGFR; história de pneumonite por radiação é permitida, desde que a administração de esteroides para pneumonite não seja necessária
• Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTc usando a fórmula de Fridericia [QTcF]) > 470 mseg
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo = < 50%, conforme demonstrado por ecocardiograma ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
• Drogas que sabidamente aumentam torsades de pointes devem ser evitadas; os pacientes devem descontinuar esses medicamentos antes da inscrição no estudo; Recomenda-se a seleção de medicamentos concomitantes alternativos com nenhum ou mínimo potencial de torsades de pointes
• Indutores e inibidores fortes do CYP3A4 devem ser evitados; recomenda-se a seleção de medicamentos concomitantes alternativos com nenhum ou mínimo potencial de inibição da enzima CYP3A4; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com erlotinibe e onalespibe
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Tratamento prévio com um inibidor de Hsp90
• Tratamento com inibidores da bomba de prótons 3 dias antes da entrada no estudo; se for necessário tratamento com um antagonista do receptor de histamina (H2), como a ranitidina, o erlotinibe deve ser administrado 10 horas após a administração do antagonista do receptor H2 e pelo menos 2 horas antes da próxima dose do antagonista do receptor H2; embora o efeito dos antiácidos na farmacocinética do erlotinibe não tenha sido avaliado, a dose do antiácido e a dose do erlotinibe devem ser separadas por várias horas, se um antiácido for necessário
• Anormalidades da córnea com base na história (por exemplo, síndrome do olho seco, síndrome de Sjögren), anomalia congênita (por exemplo, distrofia de Fuch), exame anormal com lâmpada de fenda usando um corante vital (por exemplo, fluoresceína, Rosa de Bengala) e/ou teste de sensibilidade da córnea (teste de Schirmer ou teste de produção de lágrima semelhante)