Erlotinib hydrochlorid og onalespib laktat til behandling af patienter med tilbagevendende eller metastatisk EGFR-mutant ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• FASE I: Patienter skal have metastatisk/tilbagevendende, histologisk bekræftet NSCLC, der rummer en EGFR-aktiverende mutation (exon 21 L858R, exon 19 deletion, exon 18 G719X, exon 21 L861Q) med progressiv sygdom med RECIST 1.1 på en tidligere RECIST 1.1-kintyrosin-EGR-inhibitor. (TKI); ELLER-patienter skal have metastatisk/tilbagevendende histologisk bekræftet NSCLC, der rummer en EGFR exon 20-indsættelse med progressiv sygdom på platinholdig kemoterapi
• FASE II KOHORT A: Patienter skal have metastatisk/tilbagevendende histologisk bekræftet NSCLC, der rummer en EGFR-aktiverende mutation (exon 21 L858R, exon 19 deletion, exon 18 G719X, exon 21 L861Q) med stabil sygdom ved RECIST-respons sammenlignet med erlot 1.1 som bestib-respons. billeddannelse af erlotinib før behandling med RECIST 1.1 eller progressiv sygdom sammenlignet med billeddannelse før behandling med RECIST 1.1 efter en minimumsvarighed af behandlingen med erlotinib på 12 uger; patienter skal tilmeldes inden for 6 måneder efter påbegyndelse af erlotinib
• FASE II KOHORT B: Patienter skal have metastatisk/tilbagevendende histologisk bekræftet NSCLC, der rummer en EGFR exon 20 indsættelse med progressiv sygdom på eller efter platin dublet kemoterapi
• FOR FASE I: Hvis patienten er på erlotinib på tidspunktet for underskrevet samtykke, behøver patienten IKKE at seponeres før påbegyndelse af erlotinib og onalespib; andre EGFR-TKI'er skal seponeres mindst 7 dage før påbegyndelse af erlotinib og onalespib
• FOR FASE II KOHORT A: Hvis patienten er på erlotinib på tidspunktet for underskrevet samtykke, behøver erlotinib IKKE at seponeres før behandling med erlotinib og onalespib; sidste dosis af erlotinib skal være mindre end 28 dage fra patientens samtykke
• FOR FASE II KOHORT B: (EGFR exon 20 indsættelser): Tidligere EGFR-TKI'er inklusive erlotinib er tilladt; hvis patienten er på erlotinib på tidspunktet for underskrevet samtykke, behøver erlotinib IKKE at seponeres før påbegyndelse af erlotinib og onalespib
• Lokal test for EGFR-mutationer for denne undersøgelse er acceptabel, forudsat at den blev udført i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certificeret laboratorium

• Patienter med en tidligere historie med hjernemetastaser er kvalificerede forudsat:

  • Hjernemetastaserne er blevet behandlet
  • Patienten er asymptomatisk fra hjernemetastaserne
  • Kortikosteroider ordineret til behandling af hjernemetastaser er blevet seponeret mindst 7 dage før registrering
• Patienter skal have afsluttet sidste kemoterapi >= 3 uger eller strålebehandling >= 2 uger før de får undersøgelsesmedicin
• Patienterne skal være kommet sig fra bivirkninger, der kan tilskrives tidligere behandling til =< grad 1, bortset fra alopeci og sensorisk neuropati =< grad 2
• Målbar sygdom ved RECIST 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) < 1,3 øvre normalgrænse (ULN)
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af erlotinib- og/eller onalespib-administration
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som erlotinib og/eller onalespib
• Anamnese med pneumonitis tilskrevet en EGFR-hæmmer; anamnese med strålingspneumonitis er tilladt, forudsat at steroidadministration for pneumonitis ikke var påkrævet
• Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc ved hjælp af Fridericias formel [QTcF]) > 470 msek.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion =< 50 % som vist ved ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA)
• Lægemidler, der vides at øge torsades de pointes, bør undgås; patienter skal afbryde disse medikamenter før tilmelding til undersøgelse; udvælgelse af alternativ samtidig medicin med ingen eller minimal torsades de pointes-potentiale anbefales
• Stærke CYP3A4-inducere og -hæmmere bør undgås; udvælgelse af alternativ samtidig medicin med ingen eller minimal CYP3A4-enzymhæmningspotentiale anbefales; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med erlotinib og onalespib
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Forudgående behandling med en Hsp90-hæmmer
• Behandling med protonpumpehæmmere inden for 3 dage før studiestart; hvis behandling med en histamin (H2)-receptorantagonist såsom ranitidin er påkrævet, skal erlotinib tages 10 timer efter H2-receptorantagonistdoseringen og mindst 2 timer før den næste dosis af H2-receptorantagonisten; selvom virkningen af ​​antacida på erlotinibs farmakokinetik ikke er blevet evalueret, bør antacidadosis og erlotinibdosen adskilles med flere timer, hvis et antacida er nødvendigt
• Abnormiteter i hornhinden baseret på anamnese (f.eks. tørre øjne syndrom, Sjogrens syndrom), medfødt abnormitet (f.eks. Fuchs dystrofi), unormal spaltelampeundersøgelse med et vital farvestof (f.eks. fluorescein, Bengal Rose) og/eller en unormal hornhindefølsomhedstest (Schirmer-test eller lignende tåreproduktionstest)