Erlotinib cloridrato e onalespib lattato nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione dell'EGFR ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

• FASE I: i pazienti devono avere un NSCLC metastatico/ricorrente confermato istologicamente che presenta una mutazione attivante l'EGFR (esone 21 L858R, delezione esone 19, esone 18 G719X, esone 21 L861Q) con malattia progressiva secondo RECIST 1.1 su un precedente inibitore della tirosin-chinasi dell'EGFR (TKI); OPPURE i pazienti devono avere NSCLC metastatico/ricorrente confermato istologicamente che ospita un'inserzione dell'esone 20 di EGFR con malattia progressiva in chemioterapia contenente platino
• FASE II COORTE A: I pazienti devono avere NSCLC metastatico/ricorrente confermato istologicamente che ospita una mutazione attivante EGFR (esone 21 L858R, delezione esone 19, esone 18 G719X, esone 21 L861Q) con malattia stabile secondo RECIST 1.1 come migliore risposta su erlotinib rispetto a imaging pre-trattamento con erlotinib secondo RECIST 1.1 o malattia progressiva rispetto all'imaging pre-trattamento secondo RECIST 1.1 dopo una durata minima del trattamento con erlotinib di 12 settimane; i pazienti devono essere arruolati entro 6 mesi dall'inizio del trattamento con erlotinib
• FASE II COORTE B: i pazienti devono avere un NSCLC metastatico/ricorrente confermato istologicamente che ospita un'inserzione dell'esone 20 di EGFR con malattia progressiva durante o dopo chemioterapia con doppietta di platino
• PER LA FASE I: se il paziente è in trattamento con erlotinib al momento della firma del consenso, NON è necessario che il paziente venga interrotto prima dell'inizio di erlotinib e onalespib; altri EGFR-TKI devono essere interrotti almeno 7 giorni prima dell'inizio di erlotinib e onalespib
• PER LA FASE II COORTE A: se il paziente è in trattamento con erlotinib al momento della firma del consenso, NON è necessario interrompere erlotinib prima di ricevere il trattamento con erlotinib e onalespib; l'ultima dose di erlotinib deve essere inferiore a 28 giorni da quando il paziente firma il consenso
• PER LA COORTE B DI FASE II: (inserzioni dell'esone 20 di EGFR): sono consentiti precedenti EGFR-TKI incluso erlotinib; se il paziente è in trattamento con erlotinib al momento del consenso firmato, NON è necessario interrompere erlotinib prima dell'inizio di erlotinib e onalespib
• Il test locale per le mutazioni dell'EGFR per questo studio è accettabile a condizione che sia stato eseguito in un laboratorio certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)

• I pazienti con una precedente storia di metastasi cerebrali sono ammissibili a condizione che:

  • Le metastasi cerebrali sono state trattate
  • Il paziente è asintomatico per le metastasi cerebrali
  • I corticosteroidi prescritti per la gestione delle metastasi cerebrali sono stati interrotti almeno 7 giorni prima della registrazione
• I pazienti devono aver completato l'ultima chemioterapia >= 3 settimane o radioterapia >= 2 settimane prima di ricevere i farmaci in studio
• I pazienti devono essersi ripresi da eventi avversi attribuibili al trattamento precedente a =< grado 1, ad eccezione di alopecia e neuropatia sensoriale =< grado 2
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 limite superiore della norma (ULN)
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di erlotinib e/o onalespib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a erlotinib e/o onalespib
• Storia di polmonite attribuita a un inibitore dell'EGFR; è consentita una storia di polmonite da radiazioni a condizione che non sia stata richiesta la somministrazione di steroidi per la polmonite
• Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc utilizzando la formula di Fridericia [QTcF]) > 470 msec
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra = < 50% come dimostrato dall'ecocardiogramma o dalla scansione di acquisizione multigated (MUGA)
• I farmaci noti per aumentare le torsioni di punta dovrebbero essere evitati; i pazienti devono interrompere questi farmaci prima dell'arruolamento nello studio; si raccomanda la selezione di farmaci concomitanti alternativi con potenziale torsione di punta nullo o minimo
• Devono essere evitati forti induttori e inibitori del CYP3A4; si raccomanda la selezione di farmaci concomitanti alternativi con potenziale di inibizione dell'enzima CYP3A4 nullo o minimo; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con erlotinib e onalespib
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Precedente trattamento con un inibitore Hsp90
• Trattamento con inibitori della pompa protonica entro 3 giorni prima dell'ingresso nello studio; se è necessario il trattamento con un antagonista del recettore dell'istamina (H2) come la ranitidina, erlotinib deve essere assunto 10 ore dopo la somministrazione dell'antagonista del recettore H2 e almeno 2 ore prima della dose successiva dell'antagonista del recettore H2; sebbene l'effetto degli antiacidi sulla farmacocinetica di erlotinib non sia stato valutato, la dose di antiacido e la dose di erlotinib devono essere separate di diverse ore, se è necessario un antiacido
• Anomalie della cornea basate sull'anamnesi (per es., sindrome dell'occhio secco, sindrome di Sjogren), anomalie congenite (per es., distrofia di Fuch), esame con lampada a fessura anormale utilizzando un colorante vitale (per es., fluoresceina, rosa bengala) e/o un test di sensibilità corneale (test di Schirmer o test di produzione lacrimale simile)