Эрлотиниб гидрохлорид и оналеспиб лактат в лечении пациентов с рецидивирующим или метастатическим EGFR-мутантным немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• ФАЗА I: пациенты должны иметь метастатический/рецидивирующий, гистологически подтвержденный НМРЛ, который содержит активирующую мутацию EGFR (экзон 21 L858R, экзон 19 делеция, экзон 18 G719X, экзон 21 L861Q) с прогрессирующим заболеванием согласно RECIST 1.1 на предыдущем ингибиторе тирозинкиназы EGFR. (ТКИ); ИЛИ пациенты должны иметь метастатический/рецидивирующий гистологически подтвержденный НМРЛ, который содержит вставку экзона 20 EGFR с прогрессирующим заболеванием на химиотерапии, содержащей препараты платины.
• ЭТАП II КОГОРДА A: пациенты должны иметь метастатический/рецидивирующий гистологически подтвержденный НМРЛ, который несет активирующую мутацию EGFR (экзон 21 L858R, экзон 19 делеция, экзон 18 G719X, экзон 21 L861Q) со стабильным заболеванием по RECIST 1.1 как лучший ответ на эрлотиниб по сравнению с визуализация эрлотиниба до лечения по RECIST 1.1 или прогрессирующее заболевание по сравнению с визуализацией до лечения по RECIST 1.1 после минимальной продолжительности лечения эрлотинибом 12 недель; пациенты должны быть зарегистрированы в течение 6 месяцев после начала лечения эрлотинибом.
• ЭТАП II КОГОРДА B: Пациенты должны иметь метастатический/рецидивирующий гистологически подтвержденный НМРЛ, который содержит вставку экзона 20 EGFR с прогрессирующим заболеванием во время или после двухкомпонентной химиотерапии платиной.
• ДЛЯ ФАЗА I: если пациент принимает эрлотиниб на момент подписания согласия, НЕ нужно прекращать прием эрлотиниба до начала лечения эрлотинибом и оналеспибом; другие ИТК EGFR должны быть прекращены по крайней мере за 7 дней до начала лечения эрлотинибом и оналеспибом.
• ДЛЯ ЭТАПА II КОГОРТЫ A: Если пациент принимает эрлотиниб на момент подписания согласия, НЕ нужно прекращать прием эрлотиниба до начала лечения эрлотинибом и оналеспибом; последняя доза эрлотиниба должна быть принята менее чем через 28 дней после подписания пациентом согласия
• ДЛЯ ФАЗЫ II КОГОРТЫ B: (вставки экзона 20 EGFR): Разрешены предшествующие EGFR-TKI, включая эрлотиниб; если пациент принимает эрлотиниб на момент подписания согласия, нет необходимости прекращать прием эрлотиниба до начала лечения эрлотинибом и оналеспибом.
• Локальное тестирование на мутации EGFR для этого исследования приемлемо при условии, что оно проводилось в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA).

• Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе имеют право на участие при условии:

  • Метастазы в головной мозг лечили
  • Пациент бессимптомный из-за метастазов в головной мозг.
  • Кортикостероиды, назначенные для лечения метастазов в головной мозг, были прекращены по крайней мере за 7 дней до регистрации.
• Пациенты должны пройти последнюю химиотерапию >= 3 недель или лучевую терапию >= 2 недель до начала приема исследуемых препаратов.
• Пациенты должны оправиться от нежелательных явлений, связанных с предшествующим лечением, до =< степени 1, за исключением алопеции и сенсорной нейропатии =< степени 2.
• Измеряемое заболевание по RECIST 1.1
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,3 верхней границы нормы (ВГН)
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема эрлотиниба и/или оналеспиба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с эрлотинибом и/или оналеспибом.
• История пневмонита, связанного с ингибитором EGFR; История радиационного пневмонита допускается при условии, что не требуется назначение стероидов для лечения пневмонита.
• Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc по формуле Фридериции [QTcF])> 470 мс
• Фракция выброса левого желудочка = < 50%, что подтверждается эхокардиограммой или сканированием с множественным входом (MUGA).
• Следует избегать препаратов, которые, как известно, усиливают желудочковую тахикардию типа «пируэт»; пациенты должны прекратить прием этих препаратов до включения в исследование; рекомендуется выбор альтернативных сопутствующих препаратов с нулевым или минимальным потенциалом torsades de pointes
• Следует избегать сильных индукторов и ингибиторов CYP3A4; рекомендуется выбор альтернативных сопутствующих препаратов с нулевым или минимальным потенциалом ингибирования фермента CYP3A4; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает эрлотиниб и оналеспиб
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.
• Предшествующее лечение ингибитором Hsp90
• Лечение ингибиторами протонной помпы в течение 3 дней до включения в исследование; если требуется лечение антагонистом гистаминовых (Н2)-рецепторов, таким как ранитидин, эрлотиниб следует принимать через 10 часов после приема антагониста Н2-рецепторов и не менее чем за 2 часа до следующей дозы антагониста Н2-рецепторов; хотя влияние антацидов на фармакокинетику эрлотиниба не оценивалось, дозу антацида и дозу эрлотиниба следует разделить на несколько часов, если необходимо применение антацида.
• Аномалии роговицы на основании анамнеза (например, синдром сухого глаза, синдром Шегрена), врожденные аномалии (например, дистрофия Фукса), аномалии при исследовании с помощью щелевой лампы с использованием витального красителя (например, флуоресцеин, бенгальская роза) и/или аномальные тест на чувствительность роговицы (тест Ширмера или аналогичный тест на слезопродукцию)