Erlotinib-Hydrochlorid und Onalespib-Laktat bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit EGFR-Mutation

Einschlusskriterien:

• PHASE I: Die Patienten müssen ein metastasiertes/rezidivierendes, histologisch bestätigtes NSCLC haben, das eine EGFR-aktivierende Mutation (Exon 21 L858R, Exon 19-Deletion, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q) mit fortschreitender Erkrankung gemäß RECIST 1.1 auf einem früheren EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor aufweist (TKI); OR-Patienten müssen ein metastasiertes/rezidivierendes histologisch bestätigtes NSCLC haben, das eine EGFR-Exon-20-Insertion mit fortschreitender Erkrankung unter platinhaltiger Chemotherapie aufweist
• PHASE II KOHORT A: Die Patienten müssen ein metastasiertes/rezidivierendes histologisch bestätigtes NSCLC haben, das eine EGFR-aktivierende Mutation (Exon 21 L858R, Exon 19 Deletion, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q) mit stabilem Krankheitsverlauf nach RECIST 1.1 als bestes Ansprechen auf Erlotinib im Vergleich zu enthält Erlotinib-Bildgebung vor der Behandlung gemäß RECIST 1.1 oder fortschreitende Erkrankung im Vergleich zur Bildgebung vor der Behandlung gemäß RECIST 1.1 nach einer Mindestdauer der Behandlung mit Erlotinib von 12 Wochen; Patienten müssen innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Behandlung mit Erlotinib aufgenommen werden
• PHASE II Kohorte B: Die Patienten müssen ein metastasiertes/rezidivierendes histologisch bestätigtes NSCLC haben, das eine EGFR-Exon-20-Insertion mit fortschreitender Erkrankung während oder nach einer Platin-Dubletten-Chemotherapie aufweist
• FÜR PHASE I: Wenn der Patient zum Zeitpunkt der unterzeichneten Einwilligung Erlotinib einnimmt, muss der Patient vor Beginn der Behandlung mit Erlotinib und Onalespib NICHT abgesetzt werden; andere EGFR-TKIs müssen mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Erlotinib und Onalespib abgesetzt werden
• FÜR PHASE-II-KOHORTE A: Wenn der Patient zum Zeitpunkt der unterzeichneten Einwilligung Erlotinib einnimmt, muss Erlotinib vor der Behandlung mit Erlotinib und Onalespib NICHT abgesetzt werden; Die letzte Erlotinib-Dosis muss weniger als 28 Tage nach der Einverständniserklärung des Patienten liegen
• FÜR PHASE-II-KOHORTE B: (EGFR-Exon-20-Insertionen): Vorherige EGFR-TKIs, einschließlich Erlotinib, sind erlaubt; Wenn der Patient zum Zeitpunkt der unterzeichneten Einwilligung Erlotinib einnimmt, muss Erlotinib vor Beginn der Behandlung mit Erlotinib und Onalespib NICHT abgesetzt werden
• Lokale Tests auf EGFR-Mutationen für diese Studie sind akzeptabel, sofern sie in einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labor durchgeführt wurden

• Patienten mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen sind förderfähig, vorausgesetzt:

  • Die Hirnmetastasen wurden behandelt
  • Der Patient ist von den Hirnmetastasen asymptomatisch
  • Kortikosteroide, die zur Behandlung von Hirnmetastasen verschrieben wurden, wurden mindestens 7 Tage vor der Registrierung abgesetzt
• Die Patienten müssen die letzte Chemotherapie >= 3 Wochen oder Strahlentherapie >= 2 Wochen vor Erhalt der Studienmedikamente abgeschlossen haben
• Die Patienten müssen sich von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die auf eine vorherige Behandlung zurückzuführen sind, bis =< Grad 1, mit Ausnahme von Alopezie und sensorischer Neuropathie =< Grad 2
• Messbare Krankheit nach RECIST 1.1
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3 Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Erlotinib und/oder Onalespib eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Erlotinib und/oder Onalespib zurückzuführen sind
• Vorgeschichte einer Pneumonitis, die einem EGFR-Inhibitor zugeschrieben wird; Strahlenpneumonitis in der Anamnese ist zulässig, sofern keine Steroidverabreichung wegen Pneumonitis erforderlich war
• Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc nach Fridericias Formel [QTcF]) > 470 ms
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion = < 50 %, wie durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition Scan (MUGA) nachgewiesen
• Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie Torsades de Pointes verstärken, sollten vermieden werden; Patienten müssen diese Medikamente vor der Aufnahme in die Studie absetzen; Die Auswahl alternativer begleitender Medikamente ohne oder mit minimalem Torsade-de-Pointes-Potenzial wird empfohlen
• Starke CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren sollten vermieden werden; Auswahl alternativer Begleitmedikationen ohne oder mit minimalem CYP3A4-Enzym-Inhibitionspotenzial wird empfohlen; Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Betracht zieht pflanzliches Produkt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Erlotinib und Onalespib behandelt wird
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet
• Vorbehandlung mit einem Hsp90-Hemmer
• Behandlung mit Protonenpumpenhemmern innerhalb von 3 Tagen vor Studieneintritt; wenn eine Behandlung mit einem Histamin (H2)-Rezeptorantagonisten wie Ranitidin erforderlich ist, muss Erlotinib 10 Stunden nach der Gabe des H2-Rezeptorantagonisten und mindestens 2 Stunden vor der nächsten Dosis des H2-Rezeptorantagonisten eingenommen werden; Obwohl die Wirkung von Antazida auf die Pharmakokinetik von Erlotinib nicht untersucht wurde, sollte die Antazida-Dosis und die Erlotinib-Dosis mehrere Stunden auseinander liegen, wenn ein Antazida erforderlich ist
• Anomalien der Hornhaut aufgrund der Anamnese (z. B. Syndrom des trockenen Auges, Sjögren-Syndrom), angeborene Anomalien (z. B. Fuchs-Dystrophie), abnormale Spaltlampenuntersuchung mit einem Vitalfarbstoff (z. B. Fluorescein, Bengalrose) und/oder eine Anomalie Hornhautempfindlichkeitstest (Schirmer-Test oder ähnlicher Tränenproduktionstest)