Chlorowodorek erlotynibu i mleczan onalespibu w leczeniu pacjentów z nawracającym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją EGFR

Kryteria przyjęcia:

• FAZA I: Pacjenci muszą mieć przerzutowego/nawrotowego, potwierdzonego histologicznie NSCLC z mutacją aktywującą EGFR (ekson 21 L858R, delecja eksonu 19, ekson 18 G719X, ekson 21 L861Q) z postępującą chorobą wg RECIST 1.1 po wcześniejszym zastosowaniu inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR (TKI); Pacjenci z sali operacyjnej muszą mieć histologicznie potwierdzonego NSCLC z przerzutami/nawrotem, w którym występuje insercja eksonu 20 EGFR z postępującą chorobą podczas chemioterapii zawierającej platynę
• FAZA II KOHORA A: Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie nawrotowego/przerzutowego NSCLC z mutacją aktywującą EGFR (ekson 21 L858R, delecja eksonu 19, ekson 18 G719X, egzon 21 L861Q) ze stabilizacją choroby wg RECIST 1.1 jako najlepszą odpowiedzią na erlotynib w porównaniu z obrazowanie erlotynibu przed leczeniem według RECIST 1.1 lub postęp choroby w porównaniu z obrazowaniem przed leczeniem według RECIST 1.1 po minimalnym czasie leczenia erlotynibem wynoszącym 12 tygodni; pacjentów należy włączyć do badania w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia erlotynibem
• FAZA II KOHORT B: Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego NSCLC z przerzutami/nawrotem, w którym występuje insercja eksonu 20 EGFR z postępującą chorobą w trakcie chemioterapii podwójnej platyny lub po jej zakończeniu
• DLA FAZY I: Jeśli pacjent przyjmuje erlotynib w momencie podpisania zgody, NIE trzeba przerywać leczenia przed rozpoczęciem leczenia erlotynibem i onalespibem; inne EGFR-TKI należy odstawić co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia erlotynibem i onalespibem
• DLA KOHOTY A FAZY II: Jeśli pacjent przyjmuje erlotynib w momencie podpisania zgody, NIE trzeba odstawiać erlotynibu przed rozpoczęciem leczenia erlotynibem i onalespibem; ostatnia dawka erlotynibu musi być krótsza niż 28 dni od podpisania przez pacjenta zgody
• DLA KOHOTY B FAZY II: (wstawki egzonu 20 EGFR): Dozwolone są wcześniejsze EGFR-TKI, w tym erlotynib; jeśli pacjent przyjmuje erlotynib w momencie podpisania zgody, NIE trzeba odstawiać erlotynibu przed rozpoczęciem leczenia erlotynibem i onalespibem
• Lokalne testy mutacji EGFR w tym badaniu są dopuszczalne, pod warunkiem że zostały przeprowadzone w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)

• Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że:

  • Przerzuty do mózgu zostały wyleczone
  • Pacjent jest bezobjawowy z powodu przerzutów do mózgu
  • Kortykosteroidy przepisywane w leczeniu przerzutów do mózgu zostały odstawione co najmniej 7 dni przed rejestracją
• Pacjenci muszą ukończyć ostatnią chemioterapię >= 3 tygodnie lub radioterapię >= 2 tygodnie przed otrzymaniem badanych leków
• Pacjenci musieli ustąpić po zdarzeniach niepożądanych związanych z poprzednim leczeniem do =< stopnia 1, z wyjątkiem łysienia i neuropatii czuciowej =< stopnia 2
• Mierzalna choroba wg RECIST 1.1
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 górna granica normy (GGN)
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu oraz 4 miesiące po zakończeniu podawania erlotynibu i/lub onalespibu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do erlotynibu i/lub onalespibu
• Historia zapalenia płuc przypisywana inhibitorowi EGFR; dopuszczalne jest popromienne zapalenie płuc w wywiadzie, pod warunkiem że nie było wymagane podawanie sterydów w zapaleniu płuc
• Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTc na podstawie wzoru Fridericii [QTcF]) > 470 ms
• Frakcja wyrzutowa lewej komory =< 50%, jak wykazano za pomocą echokardiogramu lub wielobramkowego skanu akwizycji (MUGA)
• Należy unikać leków, o których wiadomo, że zwiększają torsades de pointes; pacjenci muszą odstawić te leki przed włączeniem do badania; zaleca się wybór alternatywnych leków towarzyszących, które nie powodują wystąpienia torsades de pointes lub są w minimalnym stopniu torsades de pointes
• Należy unikać silnych induktorów i inhibitorów CYP3A4; zaleca się wybór alternatywnych leków towarzyszących, które nie mają potencjału hamowania enzymu CYP3A4 lub mają minimalny potencjał hamowania; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona erlotynibem i onalespibem
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem Hsp90
• Leczenie inhibitorami pompy protonowej w ciągu 3 dni przed włączeniem do badania; jeśli wymagane jest leczenie antagonistą receptora histaminowego (H2), takim jak ranitydyna, erlotynib należy przyjąć 10 godzin po podaniu antagonisty receptora H2 i co najmniej 2 godziny przed kolejną dawką antagonisty receptora H2; chociaż nie oceniano wpływu leków zobojętniających sok żołądkowy na farmakokinetykę erlotynibu, dawkę środka zobojętniającego sok żołądkowy i dawkę erlotynibu należy oddzielić o kilka godzin, jeśli konieczne jest podanie leku zobojętniającego sok żołądkowy
• Nieprawidłowości rogówki na podstawie wywiadu (np. zespół suchego oka, zespół Sjogrena), wady wrodzone (np. dystrofia Fucha), nieprawidłowe badanie w lampie szczelinowej z użyciem barwnika przyżyciowego (np. fluoresceina, róża bengalska) i/lub nieprawidłowy test wrażliwości rogówki (test Schirmera lub podobny test wytwarzania łez)