Clorhidrato de erlotinib y lactato de onalespib en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación de EGFR recurrente o metastásico

Criterios de inclusión:

• FASE I: Los pacientes deben tener NSCLC metastásico/recurrente, confirmado histológicamente que alberga una mutación activadora de EGFR (exón 21 L858R, deleción del exón 19, exón 18 G719X, exón 21 L861Q) con enfermedad progresiva según RECIST 1.1 en un inhibidor de tirosina quinasa de EGFR anterior (TKI); O los pacientes deben tener NSCLC histológicamente confirmado metastásico/recurrente que alberga una inserción del exón 20 de EGFR con enfermedad progresiva en quimioterapia que contiene platino
• FASE II COHORTE A: Los pacientes deben tener NSCLC metastásico/recurrente confirmado histológicamente que alberga una mutación activadora de EGFR (exón 21 L858R, deleción del exón 19, exón 18 G719X, exón 21 L861Q) con enfermedad estable según RECIST 1.1 como mejor respuesta con erlotinib en comparación con imágenes de pretratamiento con erlotinib por RECIST 1.1 o enfermedad progresiva en comparación con imágenes de pretratamiento por RECIST 1.1 después de una duración mínima de tratamiento con erlotinib de 12 semanas; los pacientes deben inscribirse dentro de los 6 meses posteriores al inicio de erlotinib
• FASE II COHORTE B: Los pacientes deben tener NSCLC metastásico/recurrente histológicamente confirmado que alberga una inserción del exón 20 de EGFR con enfermedad progresiva durante o después de la quimioterapia doble con platino
• PARA LA FASE I: Si el paciente está tomando erlotinib al momento de firmar el consentimiento, NO es necesario que el paciente deje de tomarlo antes de iniciar erlotinib y onalespib; otros EGFR-TKI deben suspenderse al menos 7 días antes del inicio de erlotinib y onalespib
• PARA LA COHORTE A DE LA FASE II: Si el paciente está tomando erlotinib en el momento de firmar el consentimiento, NO es necesario interrumpir el tratamiento con erlotinib antes de recibir el tratamiento con erlotinib y onalespib; la última dosis de erlotinib debe ser inferior a 28 días desde que el paciente firma el consentimiento
• PARA LA COHORTE B DE LA FASE II: (inserciones del exón 20 de EGFR): se permiten TKI-EGFR previos, incluido erlotinib; si el paciente está tomando erlotinib en el momento de firmar el consentimiento, NO es necesario interrumpir el tratamiento con erlotinib antes de iniciar erlotinib y onalespib
• Las pruebas locales para mutaciones de EGFR para este estudio son aceptables siempre que se hayan realizado en un laboratorio certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA)

• Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales son elegibles siempre que:

  • Las metástasis cerebrales han sido tratadas
  • El paciente se encuentra asintomático por las metástasis cerebrales.
  • Los corticosteroides prescritos para el tratamiento de metástasis cerebrales se han interrumpido al menos 7 días antes del registro
• Los pacientes deben haber completado la última quimioterapia >= 3 semanas o radioterapia >= 2 semanas antes de recibir los medicamentos del estudio
• Los pacientes deben haberse recuperado de los eventos adversos atribuibles al tratamiento previo a =< grado 1, excepto alopecia y neuropatía sensorial =< grado 2
• Enfermedad medible por RECIST 1.1
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 límite superior normal (LSN)
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de erlotinib y/o onalespib
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a erlotinib y/o onalespib
• Antecedentes de neumonitis atribuida a un inhibidor de EGFR; se permiten antecedentes de neumonitis por radiación siempre que no se haya requerido la administración de esteroides para la neumonitis
• Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc usando la fórmula de Fridericia [QTcF]) > 470 ms
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo = < 50% según lo demostrado por ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA)
• Deben evitarse los fármacos que se sabe que aumentan las torsades de pointes; los pacientes deben suspender estos medicamentos antes de inscribirse en el estudio; Se recomienda la selección de medicamentos concomitantes alternativos con un potencial mínimo o nulo de torsades de pointes.
• Deben evitarse los inductores e inhibidores potentes de CYP3A4; se recomienda la selección de medicamentos concomitantes alternativos con potencial de inhibición de la enzima CYP3A4 nulo o mínimo; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con erlotinib y onalespib
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Tratamiento previo con un inhibidor de Hsp90
• Tratamiento con inhibidores de la bomba de protones dentro de los 3 días anteriores al ingreso al estudio; si se requiere tratamiento con un antagonista del receptor de histamina (H2) como la ranitidina, se debe tomar erlotinib 10 horas después de la dosis del antagonista del receptor H2 y al menos 2 horas antes de la siguiente dosis del antagonista del receptor H2; aunque no se ha evaluado el efecto de los antiácidos sobre la farmacocinética de erlotinib, la dosis del antiácido y la dosis de erlotinib deben separarse varias horas, si es necesario un antiácido
• Anomalías de la córnea basadas en antecedentes (p. ej., síndrome del ojo seco, síndrome de Sjogren), anomalía congénita (p. ej., distrofia de Fuch), examen anormal con lámpara de hendidura utilizando un colorante vital (p. ej., fluoresceína, rosa de Bengala) y/o una anomalía prueba de sensibilidad corneal (prueba de Schirmer o prueba similar de producción de lágrimas)