Prospektiv studie av molekylære prediktorer for overlevelse ved myelodysplastiske syndromer (MDS04)

Myelodysplastiske syndromer (MDS) er en heterogen gruppe av stamcellelidelser preget av ineffektiv hematopoiesis med dysplasi og en tilbøyelighet til akutt myeloid leukemi. Pasienter rammes hos eldre med en global forekomst på 10/100 000/år.

I løpet av de siste 3 årene har det blitt gjort betydelige fremskritt i forståelsen av molekylær patogenese gjennom identifisering av mutasjoner i epigenetiske gener som TET2, ASXL1, EZH2, RUNX1, DNMT3A, IDH1/2, transkripsjonsfaktorer, signalmolekyler, kohesjons- og spleiseregulatorer . Inaktiverende mutasjoner rettet mot den hematopoietiske stamcellen kan endre genuttrykksmønsteret og kan være en tidlig mekanisme for klonal seleksjon. En enkelt genetisk endring rekapitulerer imidlertid ikke lett den apoptotiske og dysplastiske fenotypen. Flere kloner kan eksistere side om side, men deres arkitektur er fortsatt uklar.

Denne studien tar sikte på prospektivt å registrere en kohort på 350 hendelsestilfeller ved diagnose, for å identifisere effekten av tilbakevendende mutasjoner på total overlevelse og hendelsesfri overlevelse, ved å bruke neste generasjons sekvensering.

Tatt i betraktning dagens kunnskap, foreslår etterforskere å:

• utføre hel eksomsekvensering for å identifisere nye mutasjoner i en undergruppe av 30 pasienter ved diagnose og i 10/30 prøver ved oppfølging, og validere tilbakefall av de nye mutasjonene i et treningssett.
• validere en høykapasitetsteknologi for omfattende genotyping for å bestemme mutasjonsstatusen til 54 målgener i hele den potensielle kohorten.
• analyser frekvensen og innvirkningen på fenotype, OS og EFS av de hyppigste mutasjonene, inkludert SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1, TET2, ASXL1, EZH2, IDH1/2, DNMT3A, NRAS, TP53 og RUNX1 og muligens av de nyoppdagede nye mutasjoner. Individuell oppfølging vil vare 36 måneder.

Som hjelpestudier vil utviklingen av mutasjonsprofiler etter leukemisk transformasjon i 10/30 MDS testet av WES, eller etter evaluering av responsen på behandlinger i 100 MDS inkludert i kliniske studier av "Groupe Francophone des Myélodysplasies" bli analysert.

Å forstå klonal arkitektur ved diagnose og etter leukemisk transformasjon er avgjørende for kunnskapen om patofysiologien til MDS. Bedre kunnskap vil kunne bidra til å tilpasse den terapeutiske strategien. Studien vil bidra til å avgrense mønsteret av gener som mutasjoner med uavhengig prognostisk verdi endrer det naturlige forløpet av sykdommen. Deretter vil etterforskerne søke om tilskudd for å støtte en medisinsk-økonomisk evaluering av den molekylære diagnosen ved MDS.