Prospektiv undersøgelse af molekylære prædiktorer for overlevelse i myelodysplastiske syndromer (MDS04)

Myelodysplastiske syndromer (MDS) er en heterogen gruppe af stamcellelidelser karakteriseret ved ineffektiv hæmatopoiese med dysplasi og en tilbøjelighed til akut myeloid leukæmi. Patienter er ramt hos ældre med en global forekomst på 10/100.000/år.

I løbet af de sidste 3 år er der sket et betydeligt fremskridt i forståelsen af ​​molekylær patogenese gennem identifikation af mutationer i epigenetiske gener som TET2, ASXL1, EZH2, RUNX1, DNMT3A, IDH1/2, transkriptionsfaktorer, signalmolekyler, kohæsions- og splejsningsregulatorer . Inaktiverende mutationer rettet mod den hæmatopoietiske stamcelle kan ændre dens genekspressionsmønster og kan være en tidlig mekanisme for klonal selektion. En enkelt genetisk ændring rekapitulerer dog ikke let den apoptotiske og dysplastiske fænotype. Flere kloner kan eksistere side om side, men deres arkitektur er stadig uklar.

Denne undersøgelse sigter mod prospektivt at tilmelde en kohorte på 350 hændelsestilfælde ved diagnose for at identificere virkningen af ​​tilbagevendende mutationer på den samlede overlevelse og hændelsesfri overlevelse ved hjælp af næste generations sekventering.

I betragtning af den nuværende viden foreslår efterforskerne at:

• udføre hel exome-sekventering for at identificere nye mutationer i en undergruppe af 30 patienter ved diagnose og i 10/30 prøver ved opfølgning og validere gentagelsen af ​​de nye mutationer i et træningssæt.
• validere en høj gennemløbsteknologi til omfattende genotypebestemmelse for at bestemme mutationsstatus for 54 målgener i hele den potentielle kohorte.
• analysere hyppigheden og indvirkningen på fænotype, OS og EFS af de hyppigste mutationer, herunder SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1, TET2, ASXL1, EZH2, IDH1/2, DNMT3A, NRAS, TP53 og RUNX1 og muligvis af de nyopdagede nye mutationer. Individuel opfølgning vil vare 36 måneder.

Som supplerende undersøgelser vil udviklingen af ​​mutationsprofiler efter leukæmitransformation i 10/30 MDS testet af WES eller efter evaluering af responsen på behandlinger i 100 MDS inkluderet i kliniske forsøg af "Groupe Francophone des Myélodysplasies" blive analyseret.

Forståelse af klonal arkitektur ved diagnose og efter leukæmitransformation er afgørende for viden om patofysiologien af ​​MDS. Bedre viden kunne være med til at tilpasse den terapeutiske strategi. Undersøgelsen vil hjælpe med at afgrænse mønsteret af gener, som mutationer med uafhængig prognostisk værdi ændrer det naturlige forløb af sygdommen. Derefter vil efterforskerne ansøge om et tilskud til støtte for en medico-økonomisk evaluering af den molekylære diagnose ved MDS.