Проспективное исследование молекулярных предикторов выживаемости при миелодиспластических синдромах (MDS04)

Миелодиспластические синдромы (МДС) представляют собой гетерогенную группу заболеваний стволовых клеток, характеризующихся неэффективным гемопоэзом с дисплазией и склонностью к развитию острого миелоидного лейкоза. Заболевают пожилые люди с глобальной заболеваемостью 10/100 000/год.

За последние 3 года был достигнут значительный прогресс в понимании молекулярного патогенеза за счет идентификации мутаций в эпигенетических генах, таких как TET2, ASXL1, EZH2, RUNX1, DNMT3A, IDH1/2, факторов транскрипции, сигнальных молекул, регуляторов когезии и сплайсинга. . Инактивирующие мутации, нацеленные на гемопоэтические стволовые клетки, могут изменить характер экспрессии их генов и могут быть ранним механизмом клональной селекции. Однако единичное генетическое изменение не может легко воспроизвести апоптотический и диспластический фенотип. Несколько клонов могут сосуществовать, но их архитектура до сих пор неясна.

Это исследование направлено на проспективное включение когорты из 350 новых случаев при постановке диагноза, чтобы выявить и оценить влияние повторяющихся мутаций на общую выживаемость и бессобытийную выживаемость с использованием секвенирования нового поколения.

Учитывая имеющиеся знания, исследователи предлагают:

• выполнить секвенирование всего экзома для выявления новых мутаций в подгруппе из 30 пациентов при постановке диагноза и в 10/30 образцах при последующем наблюдении, а также подтвердить повторение новых мутаций в обучающем наборе.
• проверить высокопроизводительную технологию обширного генотипирования для определения мутационного статуса 54 генов-мишеней во всей предполагаемой когорте.
• проанализировать частоту и влияние на фенотип, ОВ и БСВ наиболее частых мутаций, включая SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1, TET2, ASXL1, EZH2, IDH1/2, DNMT3A, NRAS, TP53 и RUNX1, и, возможно, недавно обнаруженных новых мутации. Индивидуальное наблюдение составит 36 месяцев.

В качестве дополнительных исследований будет проанализирована эволюция профилей мутаций после лейкемической трансформации у 10/30 МДС, протестированных WES, или после оценки ответа на лечение у 100 МДС, включенных в клинические испытания «Группы франкоязычных миелодисплазий».

Понимание клональной архитектуры при диагностике и после лейкемической трансформации имеет решающее значение для понимания патофизиологии МДС. Лучшее знание могло бы помочь адаптировать терапевтическую стратегию. Исследование поможет определить структуру генов, мутации которых с независимым прогностическим значением модифицируют естественное течение болезни. Затем исследователи подадут заявку на грант для поддержки медико-экономической оценки молекулярной диагностики МДС.