Prospektivní studie molekulárních prediktorů přežití u myelodysplastických syndromů (MDS04)

Myelodysplastické syndromy (MDS) jsou heterogenní skupinou poruch kmenových buněk charakterizovaných neúčinnou krvetvorbou s dysplazií a sklonem k akutní myeloidní leukémii. Pacienti jsou postiženi u starších osob s celosvětovou incidencí 10/100 000/rok.

Během posledních 3 let došlo k významnému pokroku v pochopení molekulární patogeneze prostřednictvím identifikace mutací v epigenetických genech, jako jsou TET2, ASXL1, EZH2, RUNX1, DNMT3A, IDH1/2, transkripční faktory, signální molekuly, koheze a regulátory sestřihu. . Inaktivační mutace zacílené na hematopoetickou kmenovou buňku mohou změnit její vzorec genové exprese a mohly by být časným mechanismem klonální selekce. Jediná genetická změna však snadno nerekapituluje apoptotický a dysplastický fenotyp. Několik klonů může koexistovat, ale jejich architektura je stále nejasná.

Tato studie si klade za cíl prospektivně zahrnout kohortu 350 incidentních případů při diagnóze, identifikovat vyhodnocení dopadu rekurentních mutací na celkové přežití a přežití bez příhody pomocí sekvenování nové generace.

Vzhledem k současným znalostem vyšetřovatelé navrhují:

• proveďte sekvenování celého exomu k identifikaci nových mutací u podskupiny 30 pacientů při diagnóze a v 10/30 vzorcích při sledování a ověřte recidivu nových mutací v trénovací sadě.
• validovat vysoce výkonnou technologii pro rozsáhlé genotypování k určení mutačního stavu 54 cílových genů v celé prospektivní kohortě.
• analyzovat frekvenci a dopad na fenotyp, OS a EFS nejčastějších mutací včetně SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1, TET2, ASXL1, EZH2, IDH1/2, DNMT3A, NRAS, TP53 a RUNX1 a možná nově objevených nových mutace. Individuální sledování bude 36 měsíců.

Jako doplňkové studie bude analyzován vývoj mutačních profilů po leukemické transformaci v 10/30 MDS testovaných WES nebo po vyhodnocení odpovědi na léčbu ve 100 MDS zahrnutých v klinických studiích "Groupe Francophone des Myélodysplasies".

Pochopení klonální architektury při diagnóze a po leukemické transformaci je klíčové pro poznání patofyziologie MDS. Lepší znalosti by mohly pomoci přizpůsobit terapeutickou strategii. Studie pomůže vymezit vzorec genů, jejichž mutace s nezávislou prognostickou hodnotou modifikují přirozený průběh onemocnění. Poté budou vyšetřovatelé žádat o grant na podporu medicínsko-ekonomického hodnocení molekulární diagnózy u MDS.