Prospektywne badanie molekularnych czynników predykcyjnych przeżycia w zespołach mielodysplastycznych (MDS04)

Zespoły mielodysplastyczne (MDS) to heterogenna grupa chorób komórek macierzystych charakteryzująca się nieefektywną hematopoezą z dysplazją i skłonnością do ostrej białaczki szpikowej. Pacjenci w podeszłym wieku chorują z globalną częstością występowania 10/100 000/rok.

W ciągu ostatnich 3 lat dokonał się znaczący postęp w zrozumieniu patogenezy molekularnej poprzez identyfikację mutacji w genach epigenetycznych, takich jak TET2, ASXL1, EZH2, RUNX1, DNMT3A, IDH1/2, czynniki transkrypcyjne, cząsteczki sygnałowe, regulatory kohezji i splicingu . Mutacje inaktywujące ukierunkowane na hematopoetyczną komórkę macierzystą mogą zmienić jej wzór ekspresji genów i mogą być wczesnym mechanizmem selekcji klonalnej. Jednak pojedyncza zmiana genetyczna nie rekapituluje łatwo fenotypu apoptotycznego i dysplastycznego. Kilka klonów może współistnieć, ale ich architektura jest nadal niejasna.

Badanie to ma na celu prospektywną rejestrację kohorty 350 przypadków incydentów w momencie diagnozy, aby określić ocenę wpływu powtarzających się mutacji na całkowite przeżycie i przeżycie wolne od zdarzeń, przy użyciu sekwencjonowania nowej generacji.

Biorąc pod uwagę obecny stan wiedzy, badacze proponują:

• przeprowadzić sekwencjonowanie całego egzomu w celu zidentyfikowania nowych mutacji w podzbiorze 30 pacjentów w chwili rozpoznania i w 10/30 próbkach w okresie obserwacji oraz zweryfikować nawrót nowych mutacji w zbiorze treningowym.
• zwalidować wysokoprzepustową technologię szeroko zakrojonego genotypowania w celu określenia statusu mutacji 54 genów docelowych w całej prospektywnej kohorcie.
• przeanalizować częstość i wpływ na fenotyp, OS i EFS najczęstszych mutacji, w tym SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1, TET2, ASXL1, EZH2, IDH1/2, DNMT3A, NRAS, TP53 i RUNX1 oraz ewentualnie nowo odkryte nowe mutacje. Indywidualna obserwacja potrwa 36 miesięcy.

Jako badania pomocnicze przeanalizowana zostanie ewolucja profili mutacji po transformacji białaczkowej w 10/30 MDS badanych przez WES lub po ocenie odpowiedzi na leczenie w 100 MDS włączonych do badań klinicznych „Groupe Francophone des Myélodysplaies”.

Zrozumienie architektury klonalnej w momencie rozpoznania i po transformacji białaczkowej ma kluczowe znaczenie dla poznania patofizjologii MDS. Lepsza wiedza mogłaby pomóc w dostosowaniu strategii terapeutycznej. Badania pomogą określić schemat genów, których mutacje o niezależnej wartości prognostycznej modyfikują naturalny przebieg choroby. Następnie badacze wystąpią o grant na wsparcie medyczno-ekonomicznej oceny diagnozy molekularnej w MDS.