Prospektive Studie molekularer Prädiktoren für das Überleben bei myelodysplastischen Syndromen (MDS04)

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine heterogene Gruppe von Stammzellerkrankungen, die durch eine ineffektive Hämatopoese mit Dysplasie und einer Neigung zu akuter myeloischer Leukämie gekennzeichnet sind. Betroffen sind ältere Patienten mit einer globalen Inzidenz von 10/100.000/Jahr.

In den letzten drei Jahren wurden erhebliche Fortschritte beim Verständnis der molekularen Pathogenese durch die Identifizierung von Mutationen in epigenetischen Genen wie TET2, ASXL1, EZH2, RUNX1, DNMT3A, IDH1/2, Transkriptionsfaktoren, Signalmolekülen sowie Kohäsions- und Spleißregulatoren erzielt . Inaktivierende Mutationen, die auf die hämatopoetische Stammzelle abzielen, können deren Genexpressionsmuster verändern und könnten ein früher Mechanismus der klonalen Selektion sein. Allerdings kann eine einzelne genetische Veränderung den apoptotischen und dysplastischen Phänotyp nicht ohne weiteres rekapitulieren. Möglicherweise existieren mehrere Klone nebeneinander, ihre Architektur ist jedoch noch unklar.

Ziel dieser Studie ist die prospektive Aufnahme einer Kohorte von 350 Vorfallfällen zum Zeitpunkt der Diagnose, um mithilfe von Next-Generation-Sequenzierung die Auswirkungen wiederkehrender Mutationen auf das Gesamtüberleben und das ereignisfreie Überleben zu ermitteln.

Unter Berücksichtigung des aktuellen Wissensstandes schlagen die Forscher Folgendes vor:

• Führen Sie eine Sequenzierung des gesamten Exoms durch, um neue Mutationen in einer Untergruppe von 30 Patienten bei der Diagnose und in 10/30 Proben bei der Nachuntersuchung zu identifizieren, und validieren Sie das Wiederauftreten der neuen Mutationen in einem Trainingssatz.
• Validierung einer Hochdurchsatztechnologie für eine umfassende Genotypisierung zur Bestimmung des Mutationsstatus von 54 Zielgenen in der gesamten potenziellen Kohorte.
• Analysieren Sie die Häufigkeit und Auswirkung der häufigsten Mutationen auf Phänotyp, OS und EFS, einschließlich SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1, TET2, ASXL1, EZH2, IDH1/2, DNMT3A, NRAS, TP53 und RUNX1 sowie möglicherweise der neu entdeckten neuen Mutationen Mutationen. Die individuelle Nachbeobachtungszeit beträgt 36 Monate.

Als Zusatzstudien wird die Entwicklung von Mutationsprofilen nach leukämischer Transformation bei 10/30 von WES getesteten MDS oder nach Bewertung des Ansprechens auf Behandlungen bei 100 MDS, die in klinischen Studien der „Groupe Francophone des Myélodysplasies“ enthalten sind, analysiert.

Das Verständnis der klonalen Architektur bei der Diagnose und nach der Leukämietransformation ist für das Wissen über die Pathophysiologie von MDS von entscheidender Bedeutung. Bessere Kenntnisse könnten helfen, die Therapiestrategie anzupassen. Die Studie wird dazu beitragen, das Muster der Gene zu beschreiben, deren Mutationen mit unabhängigem prognostischem Wert den natürlichen Krankheitsverlauf verändern. Anschließend beantragen die Forscher einen Zuschuss zur Unterstützung einer medizinisch-ökonomischen Bewertung der molekularen Diagnose bei MDS.